El descubrimiento de la hepatitis C: el premio Nobel de fisiología o medicina 2020

• Jay H. Hoofnagle, médico, y Stephen M. Feinstone, MD
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031110?query=WB

Los Dres. Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020 por su papel en el descubrimiento del virus de la hepatitis C (VHC) y fueron recibidos con entusiasmo y orgullo por las comunidades de investigación de enfermedades de hepatitis y el hígado. El premio reconoce no solo la contribución de estos tres científicos destacados, sino también la importancia fundamental de la hepatitis C en la salud mundial. El descubrimiento del VHC fue un hito importante en la medicina del siglo XX, y los galardonados representan tres períodos críticos de investigación sobre este importante virus, cuyo descubrimiento ha llevado a la eliminación de la hepatitis postransfusional y un medio para curar y posiblemente erradicar la hepatitis C.

La existencia de una tercera forma de hepatitis viral se reveló cuando los investigadores (incluido Harvey Alter) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) informaron que los casos de hepatitis postransfusional que no fueron causados ​​por hepatitis B tampoco fueron causados ​​por hepatitis A. Este informe condujo a esfuerzos globales, primero para definir las características clínicas, las complicaciones y la epidemiología y, en segundo lugar, para descubrir la causa de lo que los autores denominaron “hepatitis no A, no B”. Las características clínicas pronto fueron definidas por muchos estudios, pero más claramente por los de Alter en el Centro Clínico de los NIH, que se basaron en sus estudios prospectivos a largo plazo de la hepatitis postransfusional. Alter mostró que la hepatitis C aguda a menudo era asintomática y rara vez era grave o mortal, pero que provocaba una infección crónica en la mayoría de los pacientes. La infección crónica también fue a menudo asintomática, pero generalmente se acompañó de hepatitis crónica que podría resultar en cirrosis, enfermedad hepática en etapa terminal y carcinoma hepatocelular, generalmente después de décadas de infección. Alter y sus compañeros de trabajo demostraron que no A, La hepatitis no B era transmisible a los chimpancés y tenía características de virus envuelto. Sin embargo, sin una prueba específica, seguía siendo un diagnóstico de exclusión: definido no por lo que era, sino por lo que no era.

Encontrar el virus fue un desafío mayor que definir sus características clínicas. Los esfuerzos en todo el mundo, que utilizaron enfoques para el descubrimiento y la detección de virus que tuvieron éxito para la hepatitis A y B (inmunodifusión, inmunofluorescencia, radioinmunoensayo, inmunoensayo ligado a enzimas, microscopía electrónica inmunitaria y cultivo celular) no tuvieron éxito o dieron lugar a afirmaciones prometedoras pero, en última instancia, infundadas de especificidad. Durante este período de 15 años, Alter lideró el esfuerzo para la evaluación objetiva de las afirmaciones para la identificación del agente viral mediante la preparación de un panel de controles y muestras de sangre infecciosa documentada, que proporcionó (bajo código) a los investigadores para evaluar la especificidad de sus experimentos.

El gran avance en la identificación del agente de la hepatitis no A y no B se produjo cuando Michael Houghton y sus compañeros de trabajo en Chiron Corporation informaron haber encontrado un fragmento de ARN viral en el plasma de un chimpancé que era un portador conocido del virus. La técnica que utilizaron combinó el poder de la biología molecular con la especificidad de las reacciones antígeno-anticuerpo. Usando cebadores de oligonucleótidos aleatorios, crearon una biblioteca de ADNc que representa todo el ADN y ARN que se encuentran en gránulos hechos de plasma de chimpancé infectado mediante ultracentrifugación de alta velocidad. A continuación, los ADNc se ligaron en un sistema de expresión de bacteriófagos y los clones resultantes se cribaron con suero de pacientes con hepatitis crónica no A, no B que postularon que tendrían anticuerpos contra el virus. Se examinaron más de un millón de clones antes de encontrar uno que parecía específico para la hepatitis no A y no B. La especificidad se aseguró cuando se aplicaron ensayos serológicos que usaban el polipéptido expresado en fagos a la colección de Alter de muestras de hepatitis postransfusional. El anticuerpo surgió en pacientes que desarrollaron hepatitis no A, no B, no estaba presente en muestras de sangre antes de la transfusión y no surgió en pacientes con otras formas de hepatitis. Se podría demostrar que la mayoría de los pacientes recibieron al menos una unidad de sangre que también dio positivo en anticuerpos. El término hepatitis no A, no B se retiró para lo que finalmente podría llamarse hepatitis C.

El grupo Houghton extendió sus clones de ADNc y analizó la secuencia resultante, demostrando que el virus tenía un genoma de ARN de sentido positivo con una estructura similar a un flavivirus.

Charles Rice, que estaba en la Universidad de Washington en ese momento (antes de mudarse a la Universidad Rockefeller en 2001) y había construido una carrera en la virología básica de alfavirus y flavivirus, incluidos los virus de la fiebre amarilla, Sindbis y dengue. Rice no pasó por alto la importancia médica de este nuevo miembro de la familia Flaviviridae, y rápidamente aplicó su experiencia molecular y virológica a la hepatitis C. Jugó un papel decisivo en desentrañar la estructura y las funciones de las diferentes regiones genéticas del VHC y finalmente construyó un clon completo de ADNc del genoma viral. Su función se demostró cuando, sin un sistema de cultivo celular disponible, El ARN transcrito del clon de ADNc se inoculó directamente en el hígado de un chimpancé y dio como resultado una infección por VHC típica. Estos y los estudios posteriores de una cepa de VHC adaptada al cultivo celular proporcionaron una piedra angular para la comprensión de la estructura genómica y el ciclo de replicación de este importante patógeno. Durante este período, Rice, siempre respetando los cánones de la ética de la investigación, compartió libremente sus reactivos y clones con la comunidad de investigadores del VHC.

Las consecuencias del descubrimiento del VHC y el esclarecimiento de su estructura y ciclo replicativo han sido inmensas. El cribado de las donaciones de sangre con los nuevos análisis serológicos y moleculares dio como resultado rápidamente la eliminación de la hepatitis C postransfusional. Los análisis serológicos permitieron comprender mejor la epidemiología de la hepatitis C, lo que ayudó a orientar las medidas de salud pública para reducir su incidencia en los Estados Unidos y en todo el mundo. La capacidad de diagnosticar la hepatitis C aguda y crónica fue fundamental para definir con mayor precisión su historia natural, los factores de riesgo de progresión, el papel que causa la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, así como las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC, incluida la crioglobulinemia mixta esencial y algunas células B linfomas. Sin embargo, lo más importante es que estos avances finalmente permitieron la delimitación de la estructura y función de los polipéptidos del VHC y el ciclo de replicación viral condujeron al desarrollo de ensayos para analizar moléculas que podrían alterar estas funciones y bloquear la replicación. Usando estas herramientas, se desarrollaron varios agentes antivirales de acción directa disponibles por vía oral, combinaciones de los cuales han demostrado ser seguras, bien toleradas y altamente efectivas. 

Actualmente, los regímenes antivirales orales administrados durante 8 a 12 semanas erradican satisfactoriamente el VHC y curan la infección crónica en más del 95% de los pacientes. De hecho, la facilidad y eficacia de la terapia contra el VHC llevó a la propuesta de la Organización Mundial de la Salud de realizar esfuerzos nacionales para eliminar esta enfermedad a nivel mundial. En la actualidad, se estima que la infección crónica por el VHC afecta a 71 millones de personas en todo el mundo y representa 440.000 muertes cada año. Con los esfuerzos por identificar a las personas con hepatitis C y conectarlas con el tratamiento, es posible una disminución importante de la morbilidad y la mortalidad de esta enfermedad.

Mientras tanto, la investigación de la vacuna contra el VHC continúa, pero múltiples factores virológicos e inmunológicos han hecho que el desarrollo de la vacuna sea un objetivo difícil de alcanzar. Sin embargo, las consecuencias del descubrimiento del VHC hace tres décadas han proporcionado el conocimiento y las herramientas para lograr el control global y la eliminación de esta enfermedad en las próximas tres décadas.

El comité del Nobel ha reconocido con razón la importancia de los descubrimientos hechos por estos tres científicos sobresalientes y generosos.