Una prueba grande y simple que conduce a preguntas complejas

• David P. Harrington, Ph.D., Lindsey R. Baden, MD, y Joseph W. Hogan, Sc.D.
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2034294?query=TOC

La rápida propagación del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la falta de tratamientos eficaces conocidos para la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) han provocado una situación sin precedentes para pacientes y médicos: se están utilizando regímenes de valor incierto en todo el mundo mientras se evalúa en estudios clínicos. El comité de redacción del ensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS) informa ahora en la Revista, resultados provisionales sobre cuatro tratamientos farmacológicos que han generado un interés sustancial: regímenes basados ​​en remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón beta-1a. En 405 hospitales en 30 países que representan las seis regiones de la OMS, se asignaron al azar 11,330 adultos para recibir uno de estos regímenes, según estuviera disponible, o para recibir atención estándar específica del hospital. El informe proporciona tasas de mortalidad durante un período de 28 días para cada régimen en comparación con la atención estándar: remdesivir, 0,95 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,81 a 1,11); hidroxicloroquina, 1,19 (IC del 95%, 0,89 a 1,59); lopinavir, 1,00 (IC del 95%, 0,79 a 1,25); e interferón beta-1a, 1,16 (IC del 95%, 0,96 a 1,39).

Lanzar y ejecutar esta prueba en curso es un logro notable. Los pacientes fueron aleatorizados en hospitales de países de ingresos altos como Canadá, Francia y Suiza y en países de ingresos bajos y medianos como Perú, Filipinas y Sudáfrica. La inscripción rápida y generalizada es un testimonio del compromiso de la OMS y sus socios y fue posible gracias a un diseño que permitió, para cada paciente, la recopilación, el registro y la transmisión rápidos de una pequeña cantidad de datos de alta información. En 6 meses, el equipo del ensayo acumuló información sobre la experiencia colectiva de más de 11.000 pacientes hospitalizados en entornos con estándares de atención variados y en evolución, capacidad para administrar tratamiento y opciones de tratamiento.

¿Qué representan los efectos estimados del tratamiento? El contexto es esencial al interpretar los resultados de cualquier ensayo aleatorio. Ninguna intervención actúa sobre dos personas de manera idéntica: los pacientes presentan diferentes factores de riesgo, son tratados en diferentes entornos de atención médica y comienzan el tratamiento en diferentes etapas de la enfermedad. En particular, la eficacia de un agente antivírico puede depender de si un paciente se presenta temprano (durante la patogénesis viral) o más tarde (cuando las condiciones inmunopatológicas u otras complicaciones pueden ser más importantes). Incluso cuando un protocolo proporciona una descripción detallada de una intervención y su control, un efecto de tratamiento estimado es un promedio sobre estas fuentes de heterogeneidad.

No obstante, el juicio de Solidaridad aporta nueva información importante. Los datos no muestran evidencia de un beneficio significativo en la mortalidad hospitalaria de hidroxicloroquina, lopinavir o interferón beta-1a cuando se promedian en una amplia gama de entornos, ya sea en general o en subgrupos importantes (Figuras S6 a S9 en el Apéndice complementario el artículo, disponible en NEJM.org). Visto en conjunto con estudios previos, el ensayo Solidarity envía el mensaje claro de que estos medicamentos, tal como se usan actualmente, ya no deben considerarse opciones de tratamiento viables para Covid-19.

El caso del uso continuado de remdesivir tiene más matices. En este gran ensayo, no se observó ningún beneficio sustancial en la mortalidad con remdesivir en una variedad de entornos de atención médica. El intervalo de confianza del 95% para la razón de tasas de muerte (0,81 a 1,11) implica que una reducción del 20% en la mortalidad no es coherente con estos datos. Sin embargo, otros datos sugieren que el fármaco aún puede tener un papel importante. El ensayo Adaptive Covid-19 Treatment Trial mostró que el remdesivir condujo a una mediana de tiempo más corta desde la aleatorización hasta la recuperación (10 días, frente a 15 días con placebo) y puede haber reducido el tiempo hasta el alta hospitalaria (12 días frente a 17 días), pero no mostró un beneficio en la mortalidad. Spinner y col. encontraron que un ciclo de 5 días de remdesivir mejoró el estado clínico 11 días después del inicio del tratamiento, pero que un ciclo de 10 días no lo hizo. Wang y col. encontraron un posible beneficio con remdesivir en cuanto al tiempo de recuperación, pero solo en el subgrupo de pacientes que habían recibido un diagnóstico menos de 10 días antes del inicio del tratamiento. Incluso sin una reducción de la mortalidad hospitalaria, la reducción del tiempo de recuperación y el alta hospitalaria entre los pacientes que sobreviven es importante, tanto para los pacientes como para los sistemas sanitarios sometidos a estrés, y fue la base de la reciente aprobación del remdesivir por parte de Food and Drug Administración. 

Los ensayos aleatorios grandes y simples, como Solidarity, se centran en resultados definitivos que se pueden medir fácilmente y que se pueden recopilar de forma rápida y precisa. En 7 meses desde el inicio de la inscripción hasta la publicación, el ensayo Solidarity respondió a la cuestión de importancia crítica de los posibles beneficios en la mortalidad de cuatro regímenes altamente promocionados. Ha informado la agenda de investigación para el tratamiento de Covid-19. Para tres de los cuatro medicamentos que se estudiaron (hidroxicloroquina, lopinavir e interferón beta-1a), no hay evidencia de beneficio. El beneficio con el cuarto (remdesivir) puede ser su capacidad para cambiar el curso de la hospitalización en algunos pacientes, pero los resultados del ensayo Solidarity nos dicen que no debemos esperar una mortalidad sustancialmente reducida. El siguiente conjunto de preguntas sobre remdesivir solo se puede responder en ensayos controlados con placebo con datos complejos. ¿Debe reservarse el remdesivir para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo seleccionados? ¿Cuál es un momento más eficaz para el uso de remdesivir y debe usarse en combinación con otros agentes? ¿Cómo se ve afectada la evolución de la hospitalización por el tipo y nivel de atención brindada en entornos particulares? Un examen detallado de estas cuestiones dentro del juicio de Solidaridad habría socavado la misma sencillez que lo hizo posible. Cómo responder rápidamente a estas preguntas más complicadas y matizadas sigue siendo un desafío para la comunidad científica. No será sencillo aclarar cuándo y cómo, o incluso si utilizar remdesivir. ¿Debe reservarse el remdesivir para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo seleccionados? ¿Cuál es un momento más eficaz para el uso de remdesivir y debe usarse en combinación con otros agentes? ¿Cómo se ve afectada la evolución de la hospitalización por el tipo y nivel de atención brindada en entornos particulares? Un examen detallado de estas cuestiones dentro del juicio de Solidaridad habría socavado la misma sencillez que lo hizo posible. Cómo responder rápidamente a estas preguntas más complicadas y matizadas sigue siendo un desafío para la comunidad científica. No será sencillo aclarar cuándo y cómo, o incluso si utilizar remdesivir. ¿Debe reservarse el remdesivir para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo seleccionados? ¿Cuál es un momento más eficaz para el uso de remdesivir y debe usarse en combinación con otros agentes? ¿Cómo se ve afectada la evolución de la hospitalización por el tipo y nivel de atención brindada en entornos particulares? Un examen detallado de estas cuestiones dentro del juicio de Solidaridad habría socavado la misma sencillez que lo hizo posible. Cómo responder rápidamente a estas preguntas más complicadas y matizadas sigue siendo un desafío para la comunidad científica. No será sencillo aclarar cuándo y cómo, o incluso si utilizar remdesivir. y ¿debe usarse en combinación con otros agentes? ¿Cómo se ve afectada la evolución de la hospitalización por el tipo y nivel de atención brindada en entornos particulares? Un examen detallado de estas cuestiones dentro del juicio de Solidaridad habría socavado la misma sencillez que lo hizo posible. Cómo responder rápidamente a estas preguntas más complicadas y matizadas sigue siendo un desafío para la comunidad científica. No será sencillo aclarar cuándo y cómo, o incluso si utilizar remdesivir. y ¿debe usarse en combinación con otros agentes? ¿Cómo se ve afectada la evolución de la hospitalización por el tipo y nivel de atención brindada en entornos particulares? Un examen detallado de estas cuestiones dentro del juicio de Solidaridad habría socavado la misma sencillez que lo hizo posible. Cómo responder rápidamente a estas preguntas más complicadas y matizadas sigue siendo un desafío para la comunidad científica. No será sencillo aclarar cuándo y cómo, o incluso si utilizar remdesivir.

Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este editorial en NEJM.org.

Este editorial se publicó el 2 de diciembre de 2020 en NEJM.org.