Francis S. Collins, MD, Ph.D., Jennifer A. Doudna, Ph.D., Eric S. Lander, Ph.D., y Charles N. Rotimi, Ph.D.
El impresionante progreso en genética molecular que se ha producido durante las últimas cinco décadas y la transición a la medicina genómica habría sido difícil de imaginar en 1970, cuando se formó el Instituto de Medicina (IOM), ahora la Academia Nacional de Medicina (NAM). . El término “genómica” aún no se había acuñado, las herramientas y tecnologías que son la base de la biotecnología moderna estaban en su infancia, y los métodos para secuenciar incluso unos pocos nucleótidos apenas funcionaban. Aspectos destacados en Genética y Genómica Molecular Humana.
Los primeros años del IOM coincidieron con descubrimientos de cambio de paradigma relacionados con el ADN, ya que la investigación biológica incorporó rápidamente el método recombinante de Boyer y Cohen, el trabajo de secuenciación del ADN de Sanger y la introducción de Mullis de la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (ver línea de tiempo abajo). Sin embargo, incluso en este contexto, la noción de un esfuerzo de “gran ciencia” para secuenciar el genoma humano parecía radical.
En 1987, la revista New York Times describió el Proyecto Genoma Humano como el “proyecto de investigación biomédica más grande, costoso y provocativo de la historia”. Pero en los años transcurridos entre el lanzamiento del proyecto en 1990 y su finalización en 2003, la tecnología genómica avanzó espectacularmente. El rendimiento de la secuenciación de ADN aumentó de 1000 pares de bases por día a más de 1000 pares de bases por segundo, lo que abrió la puerta a técnicas de secuenciación de bajo costo que permiten incorporar avances genómicos en la atención médica de rutina. La investigación genómica ha evolucionado desde buscar comprender los fundamentos del código genético humano hasta examinar las formas en que este código varía entre las personas y luego aplicar este conocimiento a las intervenciones que se adaptan para apuntar, con precisión, a las causas subyacentes de la enfermedad.
El desarrollo de herramientas genómicas y conjuntos de datos ha transformado la naturaleza del descubrimiento médico, lo que permite a los científicos realizar exploraciones exhaustivas y poderosas en lugar de limitarse a probar hipótesis centradas en vías candidatas. Con la finalización de la primera secuencia de referencia del genoma humano, la atención pasó de buscar genes a descubrir sus funciones. El mapeo genético sistemático en familias y poblaciones ayudó a los científicos a identificar las variantes genéticas que contribuyen a las enfermedades humanas.
Los efectos han sido profundos. El descubrimiento de genes responsables de más de 5000 enfermedades mendelianas raras ha facilitado el diagnóstico genético para muchos pacientes, el asesoramiento relacionado con el embarazo, nuevos tratamientos farmacológicos y, en algunos casos, terapias genéticas. El descubrimiento de más de 100.000 asociaciones sólidas entre regiones genómicas y enfermedades comunes ha apuntado a nuevos mecanismos biológicos, como el papel de la microglía en la enfermedad de Alzheimer, la autofagia en la enfermedad inflamatoria intestinal y la poda sináptica en la esquizofrenia. También ha permitido el desarrollo de puntuaciones de riesgo poligénico para identificar a los pacientes con mayor riesgo de enfermedad cardíaca, cáncer de mama y otras afecciones, aunque se necesitan pruebas rigurosas adicionales de dichas puntuaciones, incluida la evaluación de los resultados clínicos. Los estudios de los genomas del cáncer han revelado cientos de genes en los que las mutaciones somáticas impulsan la iniciación y el crecimiento del tumor, información que ha impulsado el desarrollo de nuevos fármacos. El análisis genómico también está ayudando a explicar por qué algunas personas responden a determinadas terapias o sobreviven a determinadas infecciones, mientras que otras no.
El enfoque de la investigación genómica se ha movido recientemente más allá del análisis de la variación del ADN para estudiar patrones de expresión génica en células individuales, un paso que ha sido impulsado por nuevos métodos para la secuenciación de ARN unicelular y el análisis de cromatina. Hasta ahora se han caracterizado decenas de millones de células en el camino hacia un atlas celular completo del cuerpo humano. Este esfuerzo está revelando cientos de nuevos tipos de células y caracterizando las formas en que los tipos de células difieren entre personas sanas y personas con diversas enfermedades.
Dado que el costo de secuenciar un genoma completo se redujo de $3 mil millones durante el Proyecto del Genoma Humano a $600 en la actualidad, existen crecientes esfuerzos para crear biobancos a gran escala de secuenciación completa del genoma e información fenotipo de cientos de miles de personas. Los ejemplos incluyen el Biobanco del Reino Unido y el programa de investigación “All of Us” de EE. UU. El objetivo final es que los sistemas de atención médica combinen la información genómica con los registros médicos.
Queda mucho trabajo por hacer para mejorar el estudio de la variación genética humana. A pesar de la promesa de conocimientos sobre la biología y las disparidades de salud que ofrece el estudio de personas de diversos orígenes, tanto los investigadores como los participantes involucrados en la investigación genómica han sido en gran parte de ascendencia europea. Esta falta de diversidad dificulta nuestra comprensión de la biología, exacerba las disparidades de salud ya inaceptables y plantea la cuestión de si las puntuaciones de riesgo poligénicas, los diagnósticos y la terapéutica derivados de la investigación genómica beneficiarán a todas las poblaciones por igual.
Los estudios de personas de diversos antecedentes ancestrales han revelado las formas en que la variación genómica contribuye a las diferencias a nivel de población en la susceptibilidad a las enfermedades, las respuestas a los fármacos y la precisión diagnóstica de los enfoques clínicos guiados por la investigación genómica. Una idea de estos estudios ha sido la identificación de variantes de APOL1 específicas de ascendencia africana que protegen contra la enfermedad del sueño africana pero aumentan el riesgo de insuficiencia renal; estas variantes representan aproximadamente el 70% de los casos de insuficiencia renal no diabética en personas de ascendencia africana en los Estados Unidos. Además, un haplotipo de riesgo para diabetes tipo 2 en SLC16A11que está presente en aproximadamente la mitad de los pueblos indígenas de las Américas y es poco común en los pueblos de ascendencia europea o africana, lo cual explica aproximadamente el 20% del aumento de la prevalencia de diabetes tipo 2 entre los mexicoamericanos en comparación con los europeos estadounidenses. La investigación genómica también ha demostrado que las mutaciones con pérdida de función de PCSK9 son más comunes en personas de ascendencia africana que en otras poblaciones; tales mutaciones reducen los niveles de colesterol y el riesgo de enfermedades cardíacas y están proporcionando nuevos conocimientos para el desarrollo de fármacos.
Se están llevando a cabo varias iniciativas diseñadas para aumentar la participación de investigadores y participantes en el estudio de poblaciones previamente subrepresentadas. La iniciativa sobre herencia humana y salud en África (H3Africa), por ejemplo, ha desarrollado un consorcio panafricano de laboratorios que ha asegurado el acceso a tecnologías genómicas para más de 500 científicos africanos, ha inscrito a más de 60.000 participantes en la investigación y ha establecido una red de bioinformática y tres biodepositorios regionales. Se espera que los beneficios de la medicina de precisión se compartan de manera más equitativa cuando se tomen las medidas necesarias para cerrar las brechas en la participación en la investigación genómica.
El diagnóstico de enfermedades genéticas ha avanzado rápidamente gracias a la tecnología de secuenciación genómica. Pero desarrollar y validar tratamientos ha sido más desafiante. Para algunos trastornos mendelianos, se han desarrollado fármacos dirigidos molecularmente utilizando un conocimiento detallado de la fisiopatología. Gracias al trabajo basado en el descubrimiento de la CFTR en 1989gen, por ejemplo, se pueden ofrecer fármacos dirigidos molecularmente seguros y eficaces al 90% de las personas con fibrosis quística. Pero este enfoque puede llevar décadas y no se adapta bien a los miles de trastornos genéticos para los que se conoce la causa molecular precisa. Una estrategia que permita un tratamiento eficaz dirigido directamente al gen tendría importantes ventajas. Después de años de altibajos, están surgiendo algunos éxitos dramáticos de la terapia génica, como la atrofia muscular espinal y la hemofilia. El ritmo de esta investigación podría aumentar drásticamente en el futuro; Las tecnologías de edición del genoma dirigidas con precisión ahora brindan nuevas vías para la terapéutica.
Durante los últimos 8 años, las tecnologías CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas) -Cas9 (proteína 9 asociada a CRISPR) han surgido como herramientas accesibles y adaptables para estudiar y alterar genomas. CRISPR-Cas9 se puede utilizar para inducir ediciones del genoma mediante la creación de roturas de ADN específicas que desencadenan la reparación del ADN específico del sitio. En formatos de próxima generación, también puede controlar la salida transcripcional de genes o alterar las secuencias del genoma mediante un proceso de edición de bases de nucleótidos que no requiere la reparación de roturas del ADN. A medida que estas tecnologías continúen madurando, será cada vez más posible alterar los genomas celulares de manera eficiente y precisa.
Inmediatamente después de las nucleasas diseñadas, las herramientas CRISPR-Cas9 han acelerado el ritmo de la investigación genómica al permitir eliminaciones o ediciones altamente eficientes de prácticamente cualquier gen en células u organismos modelo. Se están realizando múltiples ensayos clínicos basados en CRISPR-Cas9 o se espera que comiencen pronto. Aunque las células diseñadas por Cas9 aún no han demostrado eficacia a escala, los primeros resultados de los ensayos sugieren que tales células son estables y no causan reacciones adversas agudas en los seres humanos. La seguridad a largo plazo aún no se ha determinado. Las aplicaciones actuales se centran en gran medida en trastornos de un solo gen para los que se puede realizar la edición de genes ex vivo en células apropiadas, como las células madre hematopoyéticas de la médula ósea en el caso de la anemia de células falciformes.
Los avances de la tecnología genómica continuarán haciendo avanzar la ciencia básica de maneras poderosas, no todas las cuales se pueden anticipar. Los aprendices actuales ya no pueden imaginar cómo se realizó la investigación en biología humana sin acceso inmediato y gratuito a grandes cantidades de datos sobre genomas, transcriptomas y marcas de cromatina, y cada vez más estos datos están disponibles para células individuales. Dichos conjuntos de datos brindarán oportunidades para obtener conocimientos biológicos que requieren un análisis computacional sofisticado, para lo cual todos los biólogos deberán estar preparados.
También avanzará la comprensión de la variación genética humana y sus consecuencias biológicas, lo que proporcionará la base para la visión de Maps to Mechanisms to Medicine de la International Common Disease Alliance. El aumento de la capacidad para atacar mutaciones genéticas in vivo con oligonucleótidos o edición de genes debería poner muchos trastornos mendelianos al alcance de las terapias, y tal vez las curas.
Sin embargo, siguen existiendo muchas incertidumbres y no todas las grandes preguntas pueden responderse únicamente con la ciencia. Por ejemplo, ¿cómo garantizamos un acceso equitativo e inclusivo a las oportunidades de investigación y los beneficios de las terapias generadas por la revolución genómica? ¿Cómo equilibramos el progreso científico con las cuestiones éticas emergentes, como las cuestiones relacionadas con el uso de tecnologías de edición del genoma para los cambios genéticos hereditarios? ¿Y cómo mantenemos el espíritu de intercambio de datos que ha impulsado la ciencia genómica al mismo tiempo que protegemos la privacidad de los participantes y respetamos las normas culturales? Estas preguntas subrayan por qué el MNOAL será más necesario que nunca durante los próximos 50 años.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles en NEJM.org.
Los editores de la serie son Victor J. Dzau, MD, Harvey V. Fineberg, MD, Ph.D., Kenneth I. Shine, MD, Samuel O. Thier, MD, Debra Malina, Ph.D. y Stephen Morrissey, Ph. .RE.
Este artículo fue publicado el 2 de enero de 2021 en NEJM.org.
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