¿Por qué duermen los humanos?

Descubrimiento de sistemas de gestión de desechos cerebrales

Anthony L. Komaroff, MD Fuente: AMA. 2021;325(21):2153-2154. doi:10.1001/jama.2021.5631 Does Sleep Flush Wastes From the Brain?

La mayoría de las personas pasan un tercio de su vida durmiendo. Durante la mayor parte de la historia de la humanidad, las personas han sido mucho más vulnerables a los enemigos y depredadores cuando dormían. Pero aún así, todos duermen y no pueden evitar hacerlo. Entonces, debe haber una buena razón para dormir, una ventaja evolutiva.

Algunos beneficios del sueño

Una razón para dormir puede ser descansar el cerebro y el cuerpo. Sin embargo, la mayoría de los órganos continúan funcionando durante el sueño. En particular, el cerebro está muy activo durante el sueño. Sigmund Freud pensó que uno de los propósitos del sueño era lidiar con los pensamientos negativos enterrados en el inconsciente a través de los sueños. 

El sueño definitivamente ayuda a consolidar los recuerdos y el aprendizaje.

Algunos han especulado que durante el sueño se podan las sinapsis no utilizadas, fortaleciendo el resto de las sinapsis de la misma manera que la poda de ramas muertas mejora la salud de un rosal. Juntos, todos estos pueden parecer motivo suficiente para dormir.

Sin embargo, en la última década, nuevos descubrimientos han sugerido otro papel importante para el sueño: un tipo de “gestión de residuos”. Las neuronas y la glía tienen altas tasas metabólicas y producen una gran cantidad de desechos. Los desechos incluyen sustancias tóxicas que incluyen lactato y 2 moléculas (amiloide-β [Aβ] y tau) fundamentales para la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Las neuronas y la glía se dañan fácilmente con tales desechos y, por lo tanto, tienen una gran necesidad de eliminarlos de manera eficiente.

El cerebro tiene una variedad de formas de eliminar los productos de desecho, incluida la degradación proteolítica local, la fagocitosis por parte de las células microgliales y el paso a la circulación a través de una barrera hematoencefálica porosa. Sin embargo, varios siglos de estudios anatómicos no habían encontrado ningún sistema linfático en el cerebro. Eso era desconcertante porque el sistema linfático drena los productos de desecho de otros órganos.

Por lo tanto, el cerebro, un órgano compuesto por células que se dañan fácilmente con toxinas y un órgano que produce grandes cantidades de toxinas, parecía estar privado de una parte fundamental de su sistema de gestión de desechos. Sin embargo, para seguir funcionando, un órgano necesita un buen sistema de gestión de residuos.

Descubrimiento de sistemas de gestión de desechos cerebrales

Sistema linfático meníngeo

En 2015, se descubrieron vasos linfáticos en las meninges de roedores, primates no humanos y humanos. Estos vasos transportan tanto líquido como células inmunes a los ganglios linfáticos cervicales profundos y, en última instancia, a la circulación sistémica.

Sistema glifático

Una sorpresa mayor fue el descubrimiento del sistema glifático, sugerido por primera vez en la década de 1980 e identificado definitivamente por Iliff y colegas en 2012. El sistema glifático es un sistema de drenaje que mezcla líquido cefalorraquídeo (LCR) “fresco” con líquido intersticial cerebral rico en productos de desecho (ISF) y expulsa el líquido y los productos de desecho fuera del cerebro y hacia la circulación sistémica.

Cómo funciona el sistema glifático para limpiar el cerebro

El LCR fresco, producido principalmente por el plexo coroideo, viaja al espacio subaracnoideo. Luego, el LCR ingresa a la parte periarterial del sistema glifático (un conducto que es más ancho que la arteria, como un collar alrededor de la arteria a través del cual fluye LCR fresco). Por tanto, la pared exterior de la arteria también es la pared interior del vaso glifático periarterial.

La pared exterior de un vaso glifático es una estructura verdaderamente novedosa. Está compuesto por los astrocitos especializados, que están densamente tachonados con canales de agua (acuaporinas). Los canales de agua son como poros en un tamiz. El LCR dentro del vaso glifático periarterial pasa a través de los canales de agua en la pared exterior del vaso y sale a un gran espacio (el neuropilo). El neuropilo está lleno de ISF rico en productos de desecho y de neuronas y células gliales, tan densamente agrupadas como los pasajeros de un vagón de metro en la hora punta antes de la pandemia.

Varias fuerzas (presión arterial, difusión, presiones generadas por la respiración) mueven la mezcla de LCR e ISF hacia la parte perivenosa del sistema glifático. Cuando llega al sistema glifático perivenoso, el líquido se mueve a través de los canales de agua en la pared externa de ese sistema y hacia los vasos glifáticos perivenosos. El líquido viaja hacia el sistema linfático en el cuello y luego hacia la circulación sistémica.

En resumen, el LCR fresco viaja desde los plexos coroideos hacia el espacio subaracnoideo, luego hacia los sistemas glifáticos periarteriales, luego se mezcla con ISF rico en productos de desecho que rodea las neuronas y las células gliales, luego pasa al sistema glifático perivenoso y luego al linfático. sistema, y ​​finalmente en la circulación sistémica. El cerebro se ha lavado.

Al menos en los animales, existe evidencia de que las vías glifáticas también pueden estar asociadas con los nervios craneales. No se sabe si el fluido y los solutos viajan fuera o dentro del nervio (entre sus fascículos) ni qué tan importantes son estas rutas neurales para la eliminación de desechos.

El sueño y el sistema glifático

Flujo glifático durante el sueño

El flujo de líquido a través del sistema glifático es mayor durante el sueño, particularmente durante el sueño de ondas lentas con movimientos oculares no rápidos. Eso es cierto incluso durante el sueño diurno. Ciertos agentes anestésicos (como la ketamina) también producen el mismo efecto en los animales.

Durante el sueño, ocurren cambios sustanciales para aumentar el flujo glifático. Más importante aún, el ISF aumenta en un 60%. ¿Cómo sucede esto?

Durante el sueño, el líquido intracelular de las neuronas y las células gliales se precipita a través de los canales de agua en estas células y hacia el espacio intersticial; el volumen intracelular se contrae y el ISF se expande. Con más líquido, hay más enrojecimiento.

Hasta el 60% de las proteínas grandes y los solutos se eliminan a través de la vía glifática. La eliminación de Aβ y tau mitiga la formación y el crecimiento de placas ricas en Aβ y previene la siembra y propagación de filamentos de tau características clave de la EA. Quizás lo más importante es que el sistema glifático elimina las formas pequeñas y solubles de Aβ y tau que pueden ser neurotóxicas.

Trastornos que afectan el sistema glifático

La función del sistema glifático parece verse comprometida por el envejecimiento.

Una razón por la que la función glifática disminuye con el envejecimiento es que el número de canales de agua disminuye.

La función del sistema glifático también se reduce en personas con desalineación circadiana (p. Ej., trabajo por turnos) y en personas con un estilo de vida sedentario. También se reduce después de una lesión cerebral traumática, en condiciones caracterizadas por presión intracraneal elevada, y en pacientes con apnea del sueño, obesidad, hipertensión, diabetes tipo 2, aterosclerosis cerebrovascular, hemorragia cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, EA e interrupción o privación del sueño.

¿Son las consecuencias para la salud de la privación del sueño secundarias a la disfunción glifática?

La pérdida crónica de sueño está asociada con una variedad de trastornos neurológicos, que incluyen EA, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, epilepsia, glioma, trastornos del espectro autista y dolor neuropático. La falta de sueño también reduce la función del sistema glifático. ¿Podría esto último explicar lo primero?

La posibilidad es más clara con la enfermedad de Alzheimer (AD). En moscas de la fruta, roedores y seres humanos con función cognitiva normal, la falta de sueño parece aumentar la acumulación de Aβ. Los estudios en animales indican que lo hace al alterar la función de los canales de agua glifáticos. Por ejemplo, los ratones con canales de agua deteriorados (en comparación con los ratones con canales de agua intactos) tienen una función glifática reducida, una acumulación de proteínas Aβ y tau en el cerebro, neuroinflamación, pérdida de sinapsis y disminución de la memoria de trabajo.

De manera similar, cuando los vasos glifáticos de ratones se extirpan experimentalmente, se acumulan depósitos de Aβ, y cuando los vasos glifáticos se expanden experimentalmente, los anticuerpos monoclonales dirigidos a Aβ (como los que se usan en los ensayos de EA en humanos) son mucho más efectivos para eliminar el Aβ. los resultados de los canales de agua dañados o de los vasos glifáticos se vuelven mucho más probables cuando los ratones se ven privados de sueño.

Los estudios en humanos son consistentes con los estudios en animales. Los polimorfismos heredados en los canales de agua que reducen el flujo glifático se asocian con el deterioro cognitivo en estudios prospectivos de personas con EA. En los seres humanos, la privación total del sueño incluso durante una noche provoca un aumento de la carga de Aβ en el hipocampo y el tálamo. El patrón La propagación de Aβ y tau en la EA (y de la α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson) refleja el patrón de flujo glifático revelado por la resonancia magnética.

Conclusiones El descubrimiento del sistema glifático y del sistema linfático meníngeo amplía la comprensión actual de cómo el cerebro elimina los productos de desecho. La correlación señalada anteriormente entre la privación crónica del sueño y varias enfermedades importantes se explica plausiblemente por el deterioro resultante en la función del sistema glifático, dado su vínculo con el sueño.Se necesitan más estudios en humanos, particularmente en adolescentes y niños en quienes la interrupción del sueño es común. Un enfoque obvio de la investigación debería estar en las terapias que mejoran la función del sistema glifático.¿Por qué la gente duerme? ¿Cómo elimina el cerebro los productos de desecho?Cada vez más, parece que las respuestas a estas preguntas pueden estar vinculadas: una razón principal para dormir puede ser activar el sistema glifático recién descubierto para eliminar los productos de desecho del cerebro.