Luisa N. Borrell, DDS, Ph.D., Jennifer R. Elhawary, MS, Elena Fuentes-Afflick, MD, MPH, Jonathan Witonsky, médico, Nirav Bhakta, MD, Ph.D., Alan HB Wu, Ph.D., Kirsten Bibbins-Domingo, Ph.D., MD, José R. Rodríguez-Santana, MD, Michael A. Lenoir, MD, James R. Gavin, III, MD, Ph.D., Rick A. Kittles, Ph.D., Noah A. Zaitlen, Ph.D., et al.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMms2029562?query=nephrology
En los Estados Unidos, la raza, la ascendencia, la genética y la medicina están inextricablemente vinculadas en una historia compleja y tensa. La medicina está repleta de ejemplos de injusticia racial infligida por el uso de la raza y la etnia como construcciones biológicas para generar discriminación jerárquica. La raza y la etnia son dinámicas, moldeadas por fuerzas geográficas, culturales y sociopolíticas; pueden influir en la posición socioeconómica de las personas y dar lugar a una morbilidad y mortalidad desproporcionadamente altas para las minorías raciales y étnicas al mantener un acceso desigual a los recursos, incluida la atención médica.
Sin embargo, creemos que es inapropiado simplemente abandonar el uso de la raza y la etnia en la investigación biomédica y la práctica clínica, ya que estas variables capturan información epidemiológica importante, incluidos los determinantes sociales de la salud como el racismo y la discriminación, la posición socioeconómica y las exposiciones ambientales. La eliminación del uso de la raza / etnia, o la implementación de un enfoque ciego a la raza / etnia, podría permitir que los sistemas de atención médica inequitativos persistan y exacerben las inequidades raciales / étnicas en los resultados de salud. Puede ser útil complementar el uso de raza / etnia con datos sobre ascendencia genética, genotipos o biomarcadores, pero los riesgos y beneficios deben analizarse cuidadosamente para aplicaciones clínicas específicas.
Categorizaciones raciales en los Estados Unidos
La Convención Constitucional de los Estados Unidos de 1787 adoptó el “Compromiso de las tres quintas partes”, que consideraba que cada africano esclavizado era tres quintas partes de una persona, lo que permitía una mayor representación de los estados del sur en la Cámara de Delegados, sin lo que consideraban una sobrecarga. Por lo tanto, tres categorías raciales se definieron en el primer censo de los EE. UU. En 1790 y se arraigaron profundamente en el tejido social de los Estados Unidos: los blancos y los nativos americanos contaban cada uno como una sola persona que paga impuestos, y los esclavos o los negros contaban como tres. quintos de una persona. Aunque el Compromiso de los Tres Quintos fue derogado en 1868, el Censo de los Estados Unidos sigue clasificando a las personas según su identificación racial.
La Oficina de Administración y Presupuesto clasifica a las personas por origen étnico e identificación racial. La etnia (como en hispano / latino) captura los valores comunes, las normas culturales y los comportamientos de las personas que están vinculadas por una cultura y un idioma compartidos, mientras que la raza se refiere a la identificación de uno con un grupo o identidad atribuida sobre la base de las características físicas y la piel. color. Las preguntas del censo están destinadas a reflejar la pertenencia autodefinida a una categoría social, sin significado antropológico o genético, y los datos del censo se utilizan para determinar la asignación de recursos y la representación política.
Corre como una variable de estado de maestro
La raza se considera un estatus de maestro, o una característica de identificación primaria que refleja una posición social atribuida a una persona que puede afectar todos los aspectos de su vida. La raza influye en las interacciones sociales y el acceso a oportunidades y recursos sociales. Por ejemplo, la raza fue el motor de la “línea roja”, una forma legal de segregación residencial que resultó en la desinversión en educación y servicios sociales, viviendas deficientes, recursos comunitarios limitados como parques y tiendas de comestibles, desempleo y acceso deficiente a la salud. cuidar de las comunidades negras.
La raza / etnia se ha utilizado para evaluar las diferencias en las medidas clínicas y los resultados y los investigadores la utilizan en enfoques analíticos establecidos. Desafortunadamente, incluso después de que los analistas controlan indicadores socioeconómicos como la educación y los ingresos, la exposición ambiental y otros factores de riesgo establecidos, con frecuencia observan un mayor riesgo de resultados de salud adversos entre los afroamericanos que entre los blancos. Este aumento del riesgo a menudo se informa sin explicación o se presenta como una diferencia biológica intrínseca entre razas. Estas “diferencias intrínsecas” en realidad capturan expresiones biológicas racializadas o la personificación de inequidades relacionadas con factores de riesgo o exposiciones no medidos, incluida la exposición al racismo individual y estructural.
Ascendencia genética y mezcla
En una sociedad en la que las desigualdades en la atención médica afectan muchos resultados de enfermedades, puede parecer razonable suponer que todas las diferencias raciales / étnicas en la incidencia y los resultados de las enfermedades se derivan de diferencias socioeconómicas. Sin embargo, la raza también está directamente asociada con la ascendencia genética y, por lo tanto, indirectamente relacionada con variantes genéticas que pueden afectar la enfermedad y los resultados de salud. Los métodos de genotipado de todo el genoma y los algoritmos computacionales avanzados ahora permiten a los científicos inferir los orígenes geográficos de los antepasados de una persona a partir de pequeñas diferencias en la frecuencia acumulada de miles de variantes genéticas (alelos). Estos métodos y algoritmos se han aplicado, sin sesgos, a grandes poblaciones de todo el mundo. Los grupos genéticos más grandes de personas corresponden a regiones geográficas y poblaciones específicas en África, Europa, Asia, Oceanía, lo que sugiere que la ascendencia a nivel continental captura las mayores diferencias de población en la variación genética. La evaluación de la ascendencia dentro de los continentes puede proporcionar información en una escala más fina.
Aunque la raza / etnia se correlaciona con la ascendencia genética, captura información diferente. La raza y la etnia son identidades autoatribuidas o socialmente adscritas y, a menudo, son “asignadas” por la policía, el personal hospitalario u otros en función de las características físicas. La ascendencia genética es el origen genético de la población de uno. Aunque la raza / etnia puede capturar información sobre la probable presencia de ciertas variantes genéticas, la ascendencia es un mejor predictor. La mezcla genética, o intercambio genético entre personas de diferentes ascendencias, es una característica importante de muchas poblaciones y puede correlacionarse con el riesgo de los individuos de contraer ciertas enfermedades genéticas. Y puede haber una variación sustancial en la ascendencia entre y dentro de las poblaciones; Las poblaciones negras de EE. UU., Por ejemplo, tienen mayores proporciones de ascendencia africana que europea, que varían según el año y la ubicación en la que se obtienen las muestras. Los latinoamericanos, la población minoritaria estadounidense más grande y de más rápido crecimiento, son un grupo mixto de ascendencia europea, nativa americana y africana.
Las categorías de raza / etnia utilizadas en la investigación biomédica y la práctica clínica son amplias y menos precisas que la ascendencia. Piense en un bombero birracial de raza negra y blanca que presenta una lesión por inhalación de humo. ¿Cómo se clasificaría? Podría identificarse a sí mismo como negro o blanco, pero la sociedad probablemente lo etiquetaría como negro. Desde una perspectiva clínica, es una combinación de blanco y negro. Esta ambigüedad puede contribuir a un diagnóstico erróneo y es particularmente preocupante cuando los profesionales de la salud o la policía asignan la raza / etnia a una persona. Además, los diferentes sistemas de salud pueden utilizar diferentes categorías raciales / étnicas. Por el contrario, la ascendencia es una característica fija del genoma.
Las pruebas de ascendencia que utilizan millones de marcadores genéticos han avanzado significativamente en nuestra comprensión de las poblaciones global y geográficamente diversas, lo que ha llevado a mejores predicciones clínicas. Por ejemplo, en personas negras y latinas, la proporción de ascendencia africana predice diferencias en los niveles de creatinina y la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). Cuando al 10% de las personas latinas que inicialmente se consideró que tenían enfermedad renal crónica en etapa 3 se reclasificó su enfermedad como etapa 2 en función de su ascendencia, sus niveles de electrolitos fueron más consistentes con su etapa ajustada por ascendencia que con su etapa ajustada por raza. Además, la validación de las ecuaciones de TFGe en tres poblaciones asiáticas arrojó diferentes valores predichos ajustados, lo que sugiere que la TFG varía dentro de los grupos raciales / étnicos. Sin embargo, todavía no sabemos si el ajuste de ascendencia conduce a una mejor estimación de la TFG que los métodos ajustados por raza o independientes de raza / ascendencia. La alarmante decisión de algunas instituciones de atención médica de eliminar la raza de los cálculos de la TFG ignora las posibles diferencias de población sin considerar las características de rendimiento clínico o las consecuencias para los pacientes negros. Aunque puede ser tentador considerar la ascendencia en tales ecuaciones, se desconoce la verdadera causa de las diferencias raciales observadas en los niveles de creatinina.
Las diferencias raciales / étnicas en el riesgo de enfermedad y la respuesta a los tratamientos están parcialmente relacionadas con factores biológicos, incluidas las variantes genéticas y epigenéticas. El uso de la ascendencia como variable ayuda a capturar y explicar una parte de la variación biológica entre y dentro de los grupos. Por ejemplo, en el primer estudio epigenético a gran escala del asma en niños de minorías, la ascendencia explicó el 75% de la varianza total en los patrones epigenéticos, lo que sugiere que la raza / etnia, como un proxy de las exposiciones socioambientales, explica el 25% restante. Por lo tanto, la raza / etnia puede ser mejor que la ascendencia como predictor de factores no genéticos. Podríamos argumentar que ambas variables son importantes y complementarias en la investigación biomédica y la práctica clínica.
Ascendencia genética versus predictores clínicos individuales
Los Institutos Nacionales de Salud han realizado un esfuerzo concertado para incluir poblaciones de minorías raciales / étnicas en estudios biomédicos y clínicos. Sin embargo, años de financiación inadecuada para la investigación en estas comunidades han creado importantes lagunas de conocimiento con respecto a la generalización de los descubrimientos biomédicos y los avances clínicos a las poblaciones no blancas. Menos del 2% de los ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer han incluido participantes no blancos.
Aún así, las variantes genéticas específicas de la población que contribuyen a las diferencias clínicas entre los grupos raciales / étnicos se han identificado utilizando un número limitado de estudios de diversidad racial / étnica. Por ejemplo, las variantes genéticas en el locus 6q25 identificadas en mujeres latinas están asociadas con la protección contra el cáncer de mama y se originan en poblaciones indígenas americanas. Los genotipos APOL1 , que son más comunes entre las personas con ascendencia de África occidental, están fuertemente asociados con la glomeruloesclerosis esclerosante focal, la enfermedad renal no diabética y la nefropatía por VIH, que pueden conducir a una insuficiencia renal terminal de inicio temprano. Sin embargo, la mayoría de las personas con el genotipo de alto riesgo no tienen una progresión rápida a insuficiencia renal, lo que sugiere que factores genéticos y no genéticos adicionales influyen en su efecto.
El cáncer de próstata es más del doble de común entre los hombres negros que entre los hombres blancos. Los estudios de asociación del genoma han identificado variantes en 8q24 que están asociadas con el riesgo de cáncer de próstata en muchas poblaciones, incluidas variantes que son más comunes en los hombres negros y explican gran parte de su exceso de riesgo de cáncer de próstata. En otro ejemplo, una advertencia de recuadro negro agregada a Plavix (clopidogrel) en 2010 declaró que “los metabolizadores lentos pueden no recibir el beneficio completo del tratamiento con Plavix y pueden permanecer en riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular”. Entre las personas que no responden a Plavix, hasta el 75% de los asiáticos e isleños del Pacífico carecen del CYP2C19, polimorfismo genético necesario para metabolizar el profármaco en su forma activa. Aunque hay ejemplos de variantes genéticas subyacentes a las diferencias raciales / étnicas en la aparición o los resultados de la enfermedad, con mayor frecuencia se desconocen las causas de tales diferencias, ya sea porque los factores no genéticos no reconocidos son clave o porque la investigación genética no ha logrado incorporar la diversidad racial / étnica.
Se deben estudiar poblaciones globalmente diversas porque la variación genética y la arquitectura del genoma varían entre poblaciones. Más del 80% de los participantes en los estudios existentes de asociación del genoma son de origen europeo; Las personas negras y latinas, que representan más del 30% de la población de los Estados Unidos, están dramáticamente subrepresentadas (alrededor del 2% y <0.5%, respectivamente). Menos del 4.5% de la investigación pulmonar financiada con fondos federales ha incluido poblaciones minoritarias, a pesar de la evidencia de diferencias significativas específicas de la población en la distribución de variantes de riesgo genético para enfermedades comunes como el asma.
Tales disparidades perpetúan la brecha en el acceso a la medicina de precisión para las poblaciones no blancas. Por ejemplo, las variantes genéticas dentro de genes de riesgo de cáncer conocidos están bien identificadas en poblaciones de ascendencia europea, pero a menudo las mismas variantes se clasifican como “variantes de significado incierto” en personas de ascendencia no europea. A medida que se intensifica el impulso hacia la medicina de precisión, este preocupante déficit en la investigación genética aumentará, dejando atrás a gran parte de la población mundial. A menos que actuemos ahora, la promesa de la medicina de precisión estará disponible y beneficiará solo a unos pocos.
Además, los estudios genéticos de poblaciones no europeas son importantes incluso si las variantes genéticas no son responsables de las diferencias generales en la incidencia o los resultados de la enfermedad. Específicamente, la frecuencia y el tamaño del efecto de las variantes genéticas asociadas con el riesgo de enfermedad pueden variar entre poblaciones. Las puntuaciones de riesgo poligénicas derivadas de estudios de poblaciones con ascendencia europea tienen menos poder predictivo cuando se aplican a poblaciones no europeas. Por ejemplo, el puntaje de riesgo poligénico para el cáncer de mama es aproximadamente un tercio más predictivo para las mujeres negras que para las mujeres de ascendencia europea, una disparidad con claras implicaciones para el futuro de la medicina de precisión.
Uso informado de raza, origen étnico y ascendencia
Raza, etnia y ascendencia tienen una relación compleja y entrelazada que exige análisis matizados. Creemos que las asociaciones entre la raza / etnia y los resultados de la enfermedad deben interpretarse con cuidado y que no debemos asumir que los factores ambientales, sociales o genéticos representan los únicos contribuyentes a una enfermedad determinada hasta que se haya demostrado la causalidad. Por el contrario, debemos evitar suponer que se han descartado causas genéticas, ya que esto podría socavar el descubrimiento de variantes genéticas como las variantes 8q24 que pueden explicar parcialmente el aumento de la incidencia de cáncer de próstata entre los hombres negros.
Creemos que las decisiones sobre el uso de raza / etnia como predictor en algoritmos y modelos de riesgo matemático deben considerar si los datos subyacentes del modelo están fuertemente asociados con la raza / etnia y si la inclusión o exclusión de raza / etnia da como resultado mejores resultados de salud y reducción de las inequidades en salud. Por ejemplo, se ha afirmado que el ajuste racial puede sobrestimar la TFG en algunos pacientes de raza negra y contribuir a retrasos en la derivación para trasplante renal, pero la ecuación no ajustada puede subestimar la TFG de los pacientes de raza negra, lo que da como resultado una dosis insuficiente o la negación de ciertos medicamentos o la exclusión de oportunidades. para donación de riñón. Un enfoque alternativo es calcular la TFGe utilizando cistatina C, un biomarcador de la función renal, en lugar de creatinina, pero los costos de las pruebas relacionadas son significativamente más altos.
De manera similar, las ecuaciones de referencia específicas de la raza para la función pulmonar reflejan las medidas promedio más bajas de la función pulmonar normal observadas en los grupos que no son de raza blanca. En consecuencia, en relación con las ecuaciones derivadas de las poblaciones blancas, las derivadas de las poblaciones negras producirán un porcentaje más alto de valores pronosticados para la función pulmonar, lo que podría llevar a subestimar la gravedad de la enfermedad pulmonar, con implicaciones clínicas que incluyen detección tardía, oportunidades perdidas para la atención médica. manejo de síntomas, denegación de reclamos por discapacidad y retraso en el acceso a tratamientos que salvan vidas como el trasplante de pulmón. Por otro lado, el uso de una ecuación derivada de poblaciones blancas en otros grupos raciales / étnicos puede llevar a un sobrediagnóstico, pruebas de seguimiento excesivas, ansiedad para los pacientes y comprometer la elegibilidad para tratamientos como el trasplante de células madre para el cáncer. Además, la aplicación de ecuaciones de función renal y pulmonar derivadas de los blancos a pacientes negros ignora las diferencias raciales / étnicas reconocidas desde hace mucho tiempo en la función fisiológica normal o los biomarcadores y es en sí misma una forma de discriminación racial.
Como se señaló anteriormente, ajustar la eGFR por ascendencia en lugar de raza podría resultar en la reclasificación de la enfermedad renal de los pacientes. Sin embargo, antes de que se adopte ampliamente el ajuste de ascendencia, es importante demostrar que proporciona resultados al menos tan precisos como los del ajuste de raza. Idealmente, los resultados ajustados por ascendencia deben evaluarse sobre la base de la predicción de la enfermedad o resultados clínicamente significativos. En varias cohortes diversas, por ejemplo, los modelos matemáticos de riesgo de la función pulmonar que incluían la ascendencia más la raza / etnia autoidentificada arrojaron resultados predictivos más fuertes que los modelos que incluían solo la raza / etnia autoidentificada. Se necesitan datos de estudios clínicos longitudinales de diversas poblaciones evaluadas para enfermedades renales y pulmonares para determinar si las ecuaciones basadas en la raza, las ecuaciones ajustadas por ascendencia o las ecuaciones que ignoran ambas variables predicen mejor los resultados clínicamente significativos como el diagnóstico, la gravedad de la enfermedad, el pronóstico, el riesgo de complicaciones quirúrgicas y elegibilidad para trasplante de pulmón. Este debate llama la atención sobre los Institutos Nacionales de Salud y sus institutos centrados en enfermedades y basados en órganos, es decir, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, para desafiar a los investigadores a determinar qué ecuación de predicción es la más precisa clínicamente.
Incluso cuando existe una variación genética conocida relacionada con enfermedades específicas, el uso de la raza / etnia puede ser importante para medir y abordar las causas no genéticas de las inequidades en salud. Aunque la mayor incidencia de cáncer de próstata entre los hombres negros, por ejemplo, puede explicarse parcialmente por variantes genéticas, la ascendencia puede ser menos importante que la raza / etnia para determinar los resultados clínicos: entre los hombres con cáncer de próstata, la raza / etnia se asocia con disparidades en acceso y tratamiento.
Aunque algunas de estas disparidades pueden captarse parcialmente mediante una cuidadosa atención a los factores socioeconómicos, otras pueden estar más profundamente arraigadas en la estratificación racial, que impulsa el acceso a la atención, los prejuicios y la discriminación racial o el racismo. Por ejemplo, el acceso al trasplante de órganos es sistemáticamente más bajo para los pacientes negros con enfermedad renal en etapa terminal que para sus contrapartes blancos, posiblemente debido en parte al sesgo del médico. atención a la raza / etnia es importante no solo para documentar las disparidades; Se ha demostrado que las intervenciones diseñadas para reducir las disparidades mejoran los resultados.
Conclusiones
Tener en cuenta la ascendencia genética además de la raza / etnia autoidentificada ha mejorado nuestra comprensión de la enfermedad y ha facilitado el desarrollo de intervenciones. Pero para muchas condiciones, la importancia relativa de los prejuicios, la discriminación racial, la cultura, el estado socioeconómico, el acceso a la atención, los factores ambientales y la genética de las diferencias raciales / étnicas en la enfermedad no se ha estudiado adecuadamente. La combinación de estos correlatos influyentes de la salud es capturada, aunque de manera imperfecta, por la variable raza / etnia, e ignorarla sería contraproducente.
De hecho, sostenemos que la importancia epidemiológica de la raza / etnia nunca desaparecerá. La investigación genética ha avanzado nuestra comprensión de las enfermedades humanas y las terapias que, si están disponibles de manera equitativa, podrían promover la atención y promover la equidad en la salud en todos los grupos. Pero también reconocemos que los costos económicos, de privacidad y sociales asociados con los avances en genética y medicina podrían exacerbar las inequidades raciales / étnicas en salud. Por lo tanto, ignorar la raza y la etnia en la investigación biomédica y la medicina no es la respuesta a la epidemia de inequidad en salud. En cambio, los científicos y los médicos deben continuar utilizando categorías raciales / étnicas para abordar y eliminar las inequidades en salud hasta que estén disponibles mejores predictores.
Al prestar atención a estos problemas, podemos dilucidar aún más las variaciones en el inicio, la progresión y la gravedad de la enfermedad entre y dentro de los grupos raciales / étnicos. Además, dada la aparición de la medicina de precisión y la importancia persistente del racismo manifiesto, abandonar la raza / etnia sin sustituir mejores predictores de enfermedades no solo es irresponsable, sino que también ignora la realidad de la estratificación social estadounidense y sus implicaciones para la salud de la población.
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