Genes de riesgo de cáncer de mama: análisis de asociación en más de 113.000 mujeres

 

• Consorcio de la Asociación de Cáncer de Mama
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913948?query=TOC

ANTECEDENTES

Las pruebas genéticas para la susceptibilidad al cáncer de mama se utilizan ampliamente, pero para muchos genes, la evidencia de una asociación con el cáncer de mama es débil, las estimaciones de riesgo subyacentes son imprecisas y faltan estimaciones de riesgo confiables para subtipos específicos.

MÉTODOS

Usamos un panel de 34 genes de susceptibilidad putativos para realizar la secuenciación en muestras de 60.466 mujeres con cáncer de mama y 53.461 controles. En análisis separados para variantes de truncamiento de proteínas y variantes raras de sentido erróneo en estos genes, estimamos las razones de probabilidades para el cáncer de mama en general y los subtipos de tumores. Evaluamos las asociaciones de variantes de sentido erróneo según el dominio y la clasificación de patogenicidad.

RESULTADOS

Las variantes de truncamiento de proteínas en 5 genes (ATM , BRCA1 , BRCA2 , CHEK2 y PALB2) se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general con un valor de P de menos de 0,0001. Las variantes de truncamiento de proteínas en otros 4 genes (BARD1 , RAD51C , RAD51D y TP53) se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general con un valor de P de menos de 0,05 y una probabilidad de falso descubrimiento bayesiano de menos de 0,05. Para las variantes de truncamiento de proteínas en 19 de los 25 genes restantes, el límite superior del intervalo de confianza del 95% de la razón de posibilidades para el cáncer de mama en general fue inferior a 2,0. Para variantes de truncamiento de proteínas en ATM y CHEK2 , las razones de probabilidad fueron mayores para la enfermedad con receptor de estrógeno (ER) positiva que para la enfermedad con ER negativo; para las variantes de truncamiento de proteínas en BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 , RAD51C y RAD51D , las razones de probabilidad fueron más altas para la enfermedad con ER negativo que para la enfermedad con ER positivo. Las variantes raras de sentido erróneo (en conjunto) en ATM , CHEK2 y TP53 se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general con un valor de P de menos de 0,001. Para BRCA1 , BRCA2 y TP53, las variantes de sentido erróneo (en conjunto) que se clasificarían como patógenas de acuerdo con los criterios estándar se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general, siendo el riesgo similar al de las variantes de truncamiento de proteínas.

CONCLUSIONES

Los resultados de este estudio definen los genes que son clínicamente más útiles para su inclusión en paneles para la predicción del riesgo de cáncer de mama, además de proporcionar estimaciones de los riesgos asociados con las variantes de truncamiento de proteínas, para guiar el asesoramiento genético. (Financiado por los programas Horizonte 2020 de la Unión Europea y otros).

Las pruebas genéticas de susceptibilidad al cáncer son una parte establecida de la práctica médica. Hasta hace poco, las pruebas se realizaban principalmente en pacientes con fuertes antecedentes familiares de cáncer e involucraban un número limitado de genes que se sabe que están asociados con un alto riesgo de cáncer o con síndromes de cáncer específicos. Con el advenimiento de la secuenciación asequible, se han hecho posibles las pruebas con paneles de genes más grandes. Sin embargo, para muchos genes en dichos paneles, la evidencia de una asociación con el cáncer a menudo es débil y las estimaciones precisas de los riesgos de cáncer asociados con las variantes a menudo no están disponibles. 

Para definir mejor el conjunto de genes asociados con el riesgo de cáncer de mama, diseñamos un panel que consta de 34 genes de susceptibilidad al cáncer de mama conocidos o presuntos, incluidos los genes proporcionados en paneles comerciales. Con este panel, secuenciamos el ADN de la línea germinal de más de 60.000 mujeres con cáncer de mama y más de 53.000 controles que participaron en estudios del Consorcio de la Asociación de Cáncer de Mama (BCAC). Usamos estos datos para estimar los riesgos de cáncer de mama en general y subtipos de tumores asociados con variantes de truncamiento de proteínas de la línea germinal y variantes raras de sentido erróneo en estos genes.

Métodos

ESTUDIOS

Incluimos muestras de mujeres con cáncer de mama y controles no afectados que participaron en 44 estudios BCAC (Tablas S1 y S2 en el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Todos los estudios fueron aprobados por las juntas de revisión de ética pertinentes y utilizaron procedimientos de consentimiento adecuados. En general, 30 estudios no seleccionaron pacientes o controles sobre la base de los antecedentes familiares (estudios basados ​​en la población); los 14 estudios restantes sobremuestrearon pacientes con antecedentes familiares de cáncer de mama (estudios basados ​​en la familia). Después de que se tomaron todas las medidas de control de calidad, 53.461 controles y 60.466 mujeres con un tumor invasivo (54.624 [90,3%]), tumor in situ (4.187 [6,9%]) o tumor de invasividad desconocida (1.655 [2,7%]) fueron incluido en los análisis. De estos, 48,826 pacientes y 50,703 controles eran de estudios basados ​​en la población.

Discusión

Este gran estudio, en el que evaluamos la variación de codificación en genes putativos de susceptibilidad al cáncer de mama, involucró a más de 60.000 pacientes y 53.000 controles, lo que permitió calcular estimaciones de riesgo más precisas que las obtenidas anteriormente. Encontramos una fuerte evidencia de una asociación con el riesgo de cáncer de mama (probabilidad de falso descubrimiento bayesiano, <0,05) para las variantes de truncamiento de proteínas en 9 genes, con un valor de P de menos de 0,0001 para 5 genes (ATM , BRCA1 , BRCA2 , CHEK2 , y PALB2) y un valor de P de menos de 0,05 para los otros 4 genes (BARD1 , RAD51C , RAD51D y TP53). Descubrimos que, para las variantes de truncamiento de proteínas en la mayoría de estos genes, la razón de probabilidades difería según el subtipo de cáncer de mama. Las variantes de truncamiento de proteínas en ATM y CHEK2 se asociaron más fuertemente con enfermedad ER positiva que con ER negativo, un hallazgo consistente con observaciones anteriores, mientras que las variantes de truncamiento de proteínas en BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 , RAD51C , y RAD51Dse asociaron más fuertemente con la enfermedad ER-negativa que con la enfermedad ER-positiva. Ninguno de los otros 25 genes del panel tenía una probabilidad de falso descubrimiento bayesiano de menos de 0,10. Es de destacar que 19 genes tenían un límite superior del intervalo de confianza del 95% de la razón de posibilidades de menos de 2.0, con 2.0 representando un umbral propuesto para “alelos patógenos de riesgo moderado”; por tanto, concluimos que estos genes no son informativos para la predicción del riesgo de cáncer de mama. Confirmamos que las variantes de sentido erróneo en BRCA1 , BRCA2 y TP53 que se clasificarían como patógenas de acuerdo con las guías clínicas están asociadas con riesgos clínicamente significativos. También encontramos que las variantes raras de sentido erróneo en CHEK2en general, así como las variantes en dominios específicos en ATM , se asocian con riesgo moderado.

Nuestros resultados son ampliamente consistentes con los resultados de un análisis de Lee et al., en el que se utilizó el marco de validez clínica de Clinical Genome Resource (ClinGen) (Tabla S20). De los 10 genes que se consideró que tenían evidencia definitiva de una asociación con el riesgo de cáncer de mama en ese análisis, 7 genes tenían variantes asociadas con el riesgo de cáncer de mama en nuestro análisis; Las variantes deletéreas en los 3 genes restantes (CDH1 , PTEN y STK11) son muy raras y confieren una predisposición a síndromes de cáncer específicos. De los 18 genes que se consideró que tenían evidencia moderada, limitada o controvertida de una asociación con el riesgo de cáncer de mama en ese análisis, 2 genes (RAD51C yRAD51D) tenían variantes de truncamiento de proteínas asociadas con el riesgo de cáncer de mama en nuestro análisis; 13 de los genes restantes tenían un límite superior del intervalo de confianza del 95% de la razón de posibilidades de menos de 2,0 (y por lo tanto se clasificaron como no conferir riesgo moderado o alto según nuestro análisis), y los otros 3 genes (MSH2 , MSH6 y NF1) no se pudieron clasificar. Una asociación entre el riesgo de cáncer de mama y variantes en RAD51C y RAD51Des altamente plausible, dado que las funciones de estos genes están relacionadas entre sí, que ambos genes tenían una asociación más fuerte con el cáncer de mama ER negativo que con el cáncer de mama ER positivo, y que ambos genes tienen evidencia de una asociación con el cáncer de ovario .

Los análisis de asociación de variantes raras son susceptibles de sesgo. La inclusión de estudios que muestrearon en exceso a pacientes con antecedentes familiares de cáncer de mama mejora el poder para detectar una asociación, pero conduce a un sesgo al alza en las razones de probabilidad estimadas. El tamaño del efecto mayor esperado en los estudios basados ​​en la familia (en comparación con los estudios basados ​​en la población) se observó para las variantes de truncamiento de proteínas en todos los genes con evidencia de una asociación con el cáncer de mama, excepto BRCA1 y BRCA2 , y se observó para variantes de sentido erróneo en ATM , CHEK2 y TP53(Tablas S21 y S22). Las variantes que truncan proteínas en algunos de estos genes también están asociadas con otros tipos de cáncer. Además, las pruebas de genes de susceptibilidad al cáncer en las clínicas de genética del cáncer pueden conducir a un sesgo a la baja, porque los portadores identificados mediante pruebas previas pueden ser excluidos. Observamos un agotamiento de los portadores de variantes de truncamiento de proteínas en BRCA1 y BRCA2 entre las mujeres con cáncer de mama en los estudios basados ​​en la familia. Por tanto, consideramos que las estimaciones de los estudios basados ​​en la población son las más fiables.

Con respecto a las variantes raras de sentido erróneo, la evidencia más clara de una asociación con un mayor riesgo de cáncer de mama fue para CHEK2 . Para variantes raras de sentido erróneo (en conjunto) en CHEK2 , la razón de posibilidades fue de aproximadamente 1,4. La asociación fue independiente de la ubicación, lo que sugiere que una gran proporción de variantes de sentido erróneo en CHEK2 confieren riesgo (aunque por debajo del umbral sugerido para “alelos patógenos de riesgo moderado”). También encontramos alguna evidencia de una asociación con el riesgo de variantes raras de sentido erróneo (en conjunto) en ATM , BRCA1 , CDH1 y TP53, con odds ratios de aproximadamente 1,1 (P <0,05) para todos los genes. Además, encontramos evidencia de una asociación con el riesgo de variantes de sentido erróneo en BRCA1 , BRCA2 y TP53 que se clasificarían como patógenos de acuerdo con los criterios estándar, pero no para otras variantes de sentido erróneo en estos genes; los odds ratios para las variantes patogénicas (en conjunto) fueron similares a los odds ratios para las variantes de truncamiento de proteínas en estos genes. Para ATM , la evidencia de una asociación con el riesgo parecía estar restringida a variantes ubicadas en las regiones que codifican los dominios fosfatidilinositol 3-quinasa y 4-quinasa y FAT, un hallazgo consistente con observaciones previas.

Las estimaciones de riesgo absoluto para variantes de truncamiento de proteínas en genes de riesgo previamente establecidos fueron ampliamente consistentes con estimaciones previas, excepto las estimaciones para BRCA2 y TP53 , que fueron más bajas que los riesgos informados en estudios familiares previos. Sin embargo, la estimación de TP53 en este estudio se basó en datos de solo siete portadores y tenía un amplio intervalo de confianza. La estimación baja puede reflejar la mortalidad temprana significativa entre los portadores de variantes de truncamiento de proteínas en TP53 ; alternativamente, es posible que los primeros estudios basados ​​en la familia hayan sobrestimado el riesgo. El análisis para TP53se complica aún más por la posibilidad de mutaciones somáticas no reconocidas en la sangre debido a la hematopoyesis clonal relacionada con la edad. El hecho de que la estimación de BRCA2 fuera menor que la estimación de BRCA1 puede reflejar la distribución de edad más avanzada en este estudio, en comparación con estudios anteriores, y quizás un efecto desproporcionadamente grande de los modificadores genéticos sobre el riesgo entre los portadores de BRCA2 , en comparación con portadores BRCA1 .

Entre las mujeres europeas, aproximadamente el 6,8% de las pacientes y el 2,0% de los controles tenían variantes de truncamiento de proteínas en cualquiera de los 9 genes asociados con el riesgo de cáncer de mama; Además, el 2,2% de los pacientes y el 1,4% de los controles tenían variantes de sentido erróneo en CHEK2 . La frecuencia de variantes de truncamiento de proteínas entre las mujeres asiáticas (4,4% de las pacientes y 1,3% de los controles) fue menor que la frecuencia entre las mujeres europeas; este hallazgo es atribuible a la frecuencia mucho más baja de la variante c.1100delC en CHEK2 entre las mujeres asiáticas.

Las estimaciones de riesgo absoluto colocan las variantes de truncamiento de proteínas en BRCA1 , BRCA2 y PALB2 en la categoría de alto riesgo y colocan las variantes de truncamiento de proteínas en ATM , BARD1 , CHEK2 , RAD51C y RAD51D en la categoría de riesgo moderado. Estos resultados pueden guiar la detección, así como la prevención con cirugía o medicación para reducir el riesgo, de acuerdo con las pautas nacionales. Sin embargo, debido a que el riesgo de cáncer de mama está influenciado por otros factores genéticos y de estilo de vida, además de los antecedentes familiares, se requeriría la incorporación de esta información en los modelos de riesgo para obtener estimaciones adecuadas.

A pesar del tamaño de este estudio, la evidencia de una asociación con el riesgo de cáncer de mama para varios de los genes que analizamos (por ejemplo, FANCM , MSH6 y NF1 ) sigue siendo ambigua, e incluso para los genes que tenían una clara asociación con el riesgo, la Los intervalos de confianza para las estimaciones de riesgo son amplios. La incorporación de datos genealógicos y los análisis combinados con otros estudios pueden mejorar la precisión de estas estimaciones. Mientras tanto, estos resultados pueden ayudar a guiar el informe clínico de los resultados generados por las pruebas de panel multigénico y el asesoramiento de las mujeres que se someten a pruebas genéticas de susceptibilidad al cáncer de mama.