Las personas que desarrollan COVID-19 grave tienen respuestas antivirales notoriamente atenuadas en la nasofaringe
Hospital de Niños de Boston
Aspectos destacados
scRNA-seq en hisopos nasofaríngeos de 58 COVID-19 y participantes sanos.
El SARS-CoV-2 induce la pérdida de células ciliadas y la expansión secretora y deuterosomal.
Respuestas antivirales tempranas y silenciadas en el epitelio nasal en el COVID-19 grave.
La detección conjunta del virus huésped mapea el tropismo celular y las respuestas intrínsecas al SARS-CoV-2.ResumenLa infección por SARS-CoV-2 puede causar COVID-19 respiratorio grave. Sin embargo, muchos individuos presentan síntomas respiratorios superiores aislados, lo que sugiere la posibilidad de limitar la patología viral a la nasofaringe. Aún no se comprende completamente qué células ataca principalmente el SARS-CoV-2 y cómo la infección influye en el epitelio respiratorio. Realizamos scRNA-seq en hisopos nasofaríngeos de 58 participantes sanos y COVID-19. Durante COVID-19, observamos la expansión de la repoblación de células secretoras, pérdida de células ciliadas y epiteliales a través de la expansión deuterosomal. En COVID-19 leve / moderado, las células epiteliales expresan genes antivirales / sensibles al interferón, mientras que las células en COVID-19 grave tienen respuestas antivirales silenciadas a pesar de cargas virales equivalentes.Las células huésped-diana ARN + del SARS-CoV-2 son muy heterogéneas, incluidas las células en desarrollo ciliadas, ciliadas que responden al interferón, células caliciformes altas AZGP1 y KRT13 + tipo “montículo”, e identificamos genes asociados con susceptibilidad, resistencia o respuesta a infecciones . Nuestro estudio define las respuestas protectoras y perjudiciales al SARS-CoV-2, los objetivos virales directos de la infección, y sugiere que la inmunidad antiviral epitelial nasal fallida puede subyacer y preceder al COVID-19 grave.
Comentarios
El primer encuentro del cuerpo con el SARS-CoV-2, el virus detrás del COVID-19, ocurre en la nariz y la garganta, o nasofaringe. Un nuevo estudio publicado en la revista Cell sugiere que las primeras respuestas en este campo de batalla ayudan a determinar quién desarrollará una enfermedad grave y quién pasará con una enfermedad leve o nula.
Sobre la base del trabajo publicado el año pasado que identifica células susceptibles al SARS-CoV-2, un equipo de colaboradores del Boston Children’s Hospital, MIT y el Centro Médico de la Universidad de Mississippi mapearon exhaustivamente la infección por SARS-CoV-2 en la nasofaringe.
Obtuvieron muestras de los hisopos nasales de 35 adultos con COVID-19 de abril a septiembre de 2020, que van desde levemente sintomáticos hasta gravemente enfermos. También obtuvieron hisopos de 17 sujetos de control y seis pacientes que estaban intubados pero que no tenían COVID-19.
“Por qué algunas personas se enferman más que otras ha sido uno de los aspectos más desconcertantes de este virus desde el principio”, dice José Ordovás-Montañés, PhD, del Boston Children’s, co-investigador principal del estudio con Bruce Horwitz, MD, PhD de Boston Children’s, Alex K. Shalek, PhD, del MIT y Sarah Glover, DO, de la Universidad de Mississippi. “Muchos estudios que buscan predictores de riesgo han buscado firmas en la sangre, pero es posible que la sangre no sea realmente el lugar adecuado para buscar”.
El primer campo de batalla de COVID-19: la nasofaringe
Para obtener una imagen detallada de lo que sucede en la nasofaringe, los investigadores secuenciaron el ARN en cada célula, una célula a la vez. (Para tener una idea de todo el trabajo que esto implicó, cada hisopo de paciente arrojó un promedio de 562 células). Los datos de ARN permitieron al equipo identificar qué células estaban presentes, cuáles contenían ARN que se originaba en el virus, una indicación de infección, y cuáles genes que las células activaban y desactivaban en respuesta.
Pronto quedó claro que las células epiteliales que recubren la nariz y la garganta sufren cambios importantes en presencia de SARS-CoV-2. Las células se diversificaron en tipo en general. Hubo un aumento en las células secretoras y caliciformes productoras de moco. Al mismo tiempo, hubo una notable pérdida de células ciliadas maduras, que barren las vías respiratorias, junto con un aumento de células ciliadas inmaduras (que quizás estaban tratando de compensar).
El equipo encontró ARN del SARS-CoV-2 en una amplia gama de tipos de células, incluidas células ciliadas inmaduras y subtipos específicos de células secretoras, células caliciformes y células escamosas. Las células infectadas, en comparación con las células “espectadoras” no infectadas, tenían más genes activados que están involucrados en una respuesta productiva a la infección.
Una respuesta inmune temprana fallida
El hallazgo clave se produjo cuando el equipo comparó hisopos nasofaríngeos de personas con diferente gravedad de la enfermedad por COVID-19:
En personas con COVID-19 leve o moderado, las células epiteliales mostraron una mayor activación de genes involucrados con respuestas antivirales, especialmente genes estimulados por interferón tipo I, una alarma muy temprana que recupera el sistema inmunológico en general.
En las personas que desarrollaron COVID-19 grave, que requirieron ventilación mecánica, las respuestas antivirales se debilitaron notablemente. En particular, sus células epiteliales tuvieron una respuesta atenuada al interferón, a pesar de albergar grandes cantidades de virus. Al mismo tiempo, sus hisopos tenían un mayor número de macrófagos y otras células inmunes que estimulan las respuestas inflamatorias.
“Todas las personas con COVID-19 grave tenían una respuesta de interferón silenciada desde el principio en sus células epiteliales y nunca pudieron aumentar una defensa”, dice Ordovás-Montañés. “Tener la cantidad adecuada de interferón en el momento adecuado podría ser la clave para lidiar con el SARS-CoV-2 y otros virus”.
¿Impulsar las respuestas de interferón en la nariz?
Como siguiente paso, los investigadores planean investigar qué está causando la respuesta de interferón silenciado en la nasofaringe, que la evidencia sugiere que también puede ocurrir con las nuevas variantes del SARS-CoV-2. También explorarán la posibilidad de aumentar la respuesta al interferón en personas con infecciones tempranas por COVID-19, tal vez con un aerosol nasal o gotas.
“Es probable que, independientemente de la razón, las personas con una respuesta de interferón silenciada sean susceptibles a futuras infecciones más allá de COVID-19”, dice Ordovás-Montañés. “La pregunta es, “¿Cómo se logra que estas células respondan mejor?'”
El uso de la inteligencia artificial en la salud pública está creciendo y ganando cada vez más presencia. Este especial desarrollado por la OPS, tiene como objetivo dar a conocer los principios rectores necesarios, sus componentes y subcampos, y los usos que tiene esta disciplina.
¿Cuáles son los principios rectores del uso de las intervenciones de inteligencia artificial para la salud pública?
El uso de la inteligencia artificial (IA) en la salud pública debe guiarse por consideraciones técnicas y éticas superiores a fin de mitigar el riesgo ético en la salud pública y las intervenciones de política conexas. Esas consideraciones se reflejan en los ocho principios rectores siguientes:
Centrada en las personas. Las acciones y soluciones deben estar centradas en las personas y no usarse como un fin en sí mismas. Como una de las muchas tecnologías para facilitar el trabajo en el ámbito de la salud pública, la IA debe respetar los derechos de la persona.
Fundamentada en la ética. Los debates, el desarrollo y la aplicación deben basarse en los principios éticos acordados a escala mundial de dignidad humana, beneficencia, no maleficencia, autonomía y justicia.
Transparente. Siempre deben usarse enfoques transparentes, que deben comunicarse al desarrollar algoritmos de IA.
Protección de los datos. La privacidad, la confidencialidad y la seguridad en el uso de datos deben ser fundamentales para toda IA que se desarrolle.
Integridad científica. Las intervenciones de IA deben ceñirse a prácticas científicas óptimas: deben ser confiables, reproducibles, justas y honestas y posibilitar la rendición de cuentas.
Abierta y compartible. Todo debe ser lo más abierto y compartible posible. Las herramientas y el concepto subyacente de apertura1 deben ser una característica y un factor de éxito crucial de toda IA que se desarrolle.
No discriminatoria. La justicia, la igualdad y la inclusión en el impacto y el diseño deben constituir siempre la base de toda iniciativa de IA para la salud pública.
Tecnología controlada por seres humanos. Es obligatorio que haya procesos formales de control y revisión por seres humanos de las decisiones automatizadas.
La principal consideración en el desarrollo, el despliegue y el uso de IA para la salud pública debe ser la seguridad del paciente y la calidad de la atención, siempre respaldada por pruebas.
¿Cuáles son las principales consideraciones para la aplicación de la IA en el ámbito de la salud pública?
A la hora de aplicar soluciones de IA para la salud pública, es necesario tener en cuenta los principios éticos de beneficencia, no maleficencia, autonomía y justicia, junto con derechos humanos tales como la dignidad, el respeto de la vida, la libertad, la salud, la autodeterminación, la equidad, la justicia, la privacidad y la propiedad.
Los marcos normativos nacionales y regionales de la IA deben defender tanto los principios éticos como los derechos individuales. Las principales esferas de la legislación que deben considerarse para aplicar la IA en la salud pública son las siguientes:
protección de datos, privacidad y libertad de información
reglamentación de las historias clínicas electrónicas
acuerdos para el intercambio nacional (y posiblemente regional) de información de salud
evaluaciones de la tecnología sanitaria para la IA
Jamie Lopez Bernal, F.F.P.H., Ph.D., Nick Andrews, Ph.D., Charlotte Gower, D.Phil., Eileen Gallagher, Ph.D., Ruth Simmons, Ph.D., Simon Thelwall, Ph.D., Julia Stowe, Ph.D., Elise Tessier, M.Sc., Natalie Groves, M.Sc., Gavin Dabrera, M.B., B.S., F.F.P.H., Richard Myers, Ph.D., Colin N.J. Campbell, M.P.H., F.F.P.H., et al.
Abstracto
FONDO
La variante B.1.617.2 (delta) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), ha contribuido a un aumento de casos en India y ha ahora se ha detectado en todo el mundo, incluido un aumento notable de casos en el Reino Unido. La efectividad de las vacunas BNT162b2 y ChAdOx1 nCoV-19 contra esta variante no ha sido clara.
MÉTODOS
Usamos un diseño de casos y controles con prueba negativa para estimar la efectividad de la vacunación contra la enfermedad sintomática causada por la variante delta o la cepa predominante (B.1.1.7, o variante alfa) durante el período en que la variante delta comenzó a circular. Las variantes se identificaron con el uso de secuenciación y sobre la base del estado del gen pico ( S ). Los datos sobre todos los casos secuenciados sintomáticos de Covid-19 en Inglaterra se utilizaron para estimar la proporción de casos con cualquiera de las variantes según el estado de vacunación de los pacientes.
RESULTADOS
La eficacia después de una dosis de vacuna (BNT162b2 o ChAdOx1 nCoV-19) fue notablemente menor entre las personas con la variante delta (30,7%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 25,2 a 35,7) que entre las personas con la variante alfa (48,7%; IC del 95%, 45,5 a 51,7); los resultados fueron similares para ambas vacunas. Con la vacuna BNT162b2, la efectividad de dos dosis fue del 93,7% (IC del 95%, 91,6 a 95,3) entre las personas con la variante alfa y del 88,0% (IC del 95%, 85,3 a 90,1) entre las personas con la variante delta. Con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, la eficacia de dos dosis fue del 74,5% (IC del 95%, 68,4 a 79,4) entre las personas con la variante alfa y del 67,0% (IC del 95%, 61,3 a 71,8) entre las personas con la variante delta.
CONCLUSIONES
Solo se observaron diferencias modestas en la efectividad de la vacuna con la variante delta en comparación con la variante alfa después de recibir dos dosis de vacuna. Las diferencias absolutas en la efectividad de la vacuna fueron más marcadas después de recibir la primera dosis. Este hallazgo respaldaría los esfuerzos para maximizar la absorción de la vacuna con dos dosis entre las poblaciones vulnerables. (Financiado por Public Health England.)
India ha experimentado un aumento en los casos de enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) desde finales de marzo de 2021, llegando a más de 400.000 casos y 4.000 muertes registradas cada día a principios de mayo de 2021. Este incremento se ha traducido en los servicios hospitalarios y enfrascados en una escasez de suministros de oxígeno. Aunque solo se ha secuenciado una pequeña proporción de muestras, han dominado los linajes B.1.617 del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La variante B.1.617.2 (delta) se detectó por primera vez en India en diciembre de 2020 y se convirtió en la variante notificada con más frecuencia en el país a partir de mediados de abril de 2021 Al 19 de mayo de 2021, la variante se había detectado en 43 países de seis continentes en GISAID (originalmente un acrónimo de iniciativa global para compartir datos de influenza aviar, pero más recientemente un sitio para compilar datos de secuencia de virus, particularmente influenza y coronavirus, que amenazan con causar una pandemia). En el Reino Unido, se ha observado un rápido aumento de casos con esta variante asociado con los viajes desde la India y con la transmisión comunitaria.
En el Reino Unido, la vacunación se priorizó inicialmente para los adultos mayores, los cuidadores y los trabajadores de la salud y la asistencia social, con el posterior despliegue a las personas en grupos de riesgo clínico y cohortes de menor edad. En una etapa inicial del lanzamiento, se tomó una decisión de política, basada en el asesoramiento del Comité Conjunto sobre Vacunación e Inmunización, de utilizar un intervalo de administración extendido de hasta 12 semanas para maximizar el número de personas vulnerables que reciben la primera dosis durante la segunda ola de la pandemia en el contexto de limitaciones en el suministro y la entrega de vacunas.
Se ha descubierto que las vacunas son muy eficaces para prevenir enfermedades sintomáticas, como lo demuestran los ensayos clínicos y la evidencia del mundo real. La variante B.1.1.7 (alfa), identificada por primera vez en el Reino Unido, fue el linaje predominante observado entre enero y mayo de 2021. Los niveles de protección contra la variante alfa que confiere la vacunación son similares a los observados en ensayos clínicos, con protección adicional contra enfermedades graves. Los datos de laboratorio indican que la variante B.1.351 (beta) tiene una neutralización reducida, según el análisis de muestras de suero obtenidas de personas vacunadas. Los datos de observación de Qatar indicaron una efectividad moderadamente reducida contra la enfermedad sintomática causada por esta variante, pero altos niveles de efectividad contra la enfermedad grave, crítica o fatal en personas vacunadas con la vacuna BNT162b2 (Pfizer – BioNTech). Además, un ensayo de la vacuna NVX-CoV2373 (Novavax) mostró una eficacia del 51,0% contra la variante beta. Por último, se han observado altos niveles de neutralización con la variante P.1 (gamma) en muestras de suero obtenidas de personas vacunadas con la vacuna BNT162b2, y un estudio mostró solo una efectividad de la vacuna mínimamente reducida contra casos con prueba positiva con una dosis de mensajero. Vacuna de ARN.
La variante delta se caracteriza por las mutaciones de la proteína de pico T19R, Δ157-158, L452R, T478K, D614G, P681R y D950N. Varias de estas mutaciones pueden afectar las respuestas inmunitarias dirigidas hacia las regiones antigénicas clave de la proteína de unión al receptor (452 y 478) y la deleción de parte del dominio N-terminal. P681R se encuentra en el sitio de escisión S1-S2, y parece que las cepas con mutaciones en ese sitio pueden tener una mayor replicación, lo que conduce a mayores cargas virales y mayor transmisión. Los datos sobre la efectividad de las vacunas Covid-19 contra los resultados clínicos con esta variante han sido limitados. En este estudio, nuestro objetivo fue estimar la efectividad de dos vacunas Covid-19, BNT162b2 y ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), contra la enfermedad sintomática causada por la variante delta.
Métodos
DISEÑO DEL ESTUDIO
Usamos dos enfoques para estimar el efecto de la vacunación sobre la variante delta. Primero, usamos un diseño de casos y controles con prueba negativa para estimar la efectividad de la vacuna contra la enfermedad sintomática causada por la variante delta, en comparación con la variante alfa, durante el período en que la variante delta ha estado circulando. Este enfoque se ha descrito en detalle en otra parte. En resumen, comparamos el estado de vacunación en personas con Covid-19 sintomático con el estado de vacunación en personas que informaron síntomas pero tuvieron una prueba negativa. Este enfoque ayuda a controlar los sesgos relacionados con el comportamiento de búsqueda de salud, el acceso a las pruebas y la verificación de casos.
Para el análisis secundario, se estimó la proporción de personas con casos causados por la variante delta en relación con el virus circulante principal (la variante alfa) según el estado de vacunación. El supuesto subyacente era que si la vacuna tenía alguna eficacia y era igualmente eficaz contra cada variante, se esperaría una proporción similar de casos con cualquiera de las variantes en personas no vacunadas y en personas vacunadas. Por el contrario, si la vacuna fue menos eficaz contra la variante delta que contra la variante alfa, entonces se esperaría que la variante delta constituya una mayor proporción de casos que ocurren más de 3 semanas después de la vacunación que entre las personas no vacunadas. Los detalles de este análisis se describen en la Sección S1 del Apéndice complementario., disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo.
FUENTES DE DATOS
Estado de vacunación
Los datos sobre todas las personas en Inglaterra que han sido vacunadas con las vacunas Covid-19 están disponibles en un registro nacional de vacunación (el Sistema Nacional de Gestión de Inmunizaciones). Los datos sobre las vacunaciones que se habían producido hasta el 16 de mayo de 2021, incluida la fecha de recepción de cada dosis de vacuna y el tipo de vacuna, se extrajeron el 17 de mayo de 2021. El estado de vacunación se clasificó como la recepción de una dosis de vacuna entre las personas que si el inicio de los síntomas ocurrió 21 días o más después de recibir la primera dosis hasta el día antes de recibir la segunda dosis, como la recepción de la segunda dosis entre las personas que tuvieron el inicio de los síntomas 14 días o más después de recibir la segunda dosis,
Prueba de SARS-CoV-2
Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el SRAS-CoV-2 en el Reino Unido son realizadas por hospitales y laboratorios de salud pública, así como por pruebas comunitarias con el uso de pruebas en el hogar o en el auto, que están disponibles. a cualquier persona con síntomas compatibles con Covid-19 (temperatura alta, nueva tos continua o pérdida o cambio en el sentido del olfato o el gusto). Se extrajeron los datos de todas las pruebas de PCR positivas entre el 26 de octubre de 2020 y el 16 de mayo de 2021. Los datos de todas las pruebas comunitarias negativas registradas entre las personas que informaron síntomas también se extrajeron para el análisis de casos y controles con pruebas negativas. Se excluyeron los niños menores de 16 años al 21 de marzo de 2021. Los datos se restringieron a personas que habían informado síntomas, y solo se incluyeron las personas que se habían sometido a pruebas dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas.
Identificación de variante
Se utilizó la secuenciación del genoma completo para identificar las variantes delta y alfa. La proporción de todas las muestras positivas que se secuenciaron aumentó de aproximadamente el 10% en febrero de 2021 a aproximadamente el 60% en mayo de 2021. La secuenciación se lleva a cabo en una red de laboratorios, incluido el Wellcome Sanger Institute, donde se ha analizado una alta proporción de muestras. , y las secuencias del genoma completo se asignan a las definiciones de variantes de Public Health England sobre la base de mutaciones.
El estado de la diana del gen de pico en la PCR se utilizó como un segundo enfoque para identificar cada variante. Los laboratorios utilizaron el ensayo TaqPath (Thermo Fisher Scientific) para probar tres objetivos genéticos: pico ( S ), nucleocápside ( N ) y marco de lectura abierto 1ab ( ORF1ab ). En diciembre de 2020, se observó que la variante alfa estaba asociada con pruebas negativas en el objetivo S , por lo que el estado negativo del objetivo S se utilizó posteriormente como un proxy para la identificación de la variante. La variante alfa representa entre el 98% y el 100% de los resultados negativos de la meta S en Inglaterra. Entre las muestras secuenciadas que dieron positivo para el Sobjetivo, la variante delta estaba en el 72,2% de las muestras en abril de 2021 y en el 93,0% en mayo (al 12 de mayo de 2021). Para el análisis de casos y controles con prueba negativa, solo se incluyeron muestras que se habían analizado en laboratorios con el uso del ensayo TaqPath.
Enlace de datos
Las tres fuentes de datos descritas anteriormente se vincularon con el uso del número del Servicio Nacional de Salud (un identificador único para cada persona que recibe atención médica en el Reino Unido). Estas fuentes de datos también se vincularon con datos sobre la fecha de nacimiento, el apellido, el nombre, el código postal y los identificadores de las muestras y las fechas de las muestras del paciente.
Covariables
También se extrajeron del Sistema Nacional de Gestión de Inmunización y de los datos de las pruebas múltiples covariables que pueden estar asociadas con la probabilidad de que se le ofrezca o acepte una vacuna y el riesgo de exposición a Covid-19 o específicamente a cualquiera de las variantes analizadas. Estos datos incluyeron edad (en grupos de edad de 10 años), sexo, índice de privación múltiple (una indicación nacional del nivel de privación que se basa en áreas geográficas pequeñas de residencia, evaluadas en quintiles), raza o grupo étnico, hogar de ancianos. estado de residencia, historial de viajes al extranjero (es decir, fuera del Reino Unido o Irlanda), región geográfica, período (semana calendario), estado de trabajador de salud y asistencia social y estado de pertenencia a un grupo clínicamente extremadamente vulnerable. Además, para el análisis de casos y controles con prueba negativa, se incluyeron los antecedentes de infección por SARS-CoV-2 antes del inicio del programa de vacunación. Se consideró que las personas habían viajado si, en el momento de solicitar una prueba, informaron haber viajado fuera del Reino Unido e Irlanda en los 14 días anteriores o si habían sido examinadas en un hotel de cuarentena o mientras estaban en cuarentena en casa. Se utilizaron códigos postales para determinar el índice de privación múltiple, y se utilizaron números únicos de referencia de propiedad para identificar las residencias.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para el análisis de casos y controles con prueba negativa, se utilizó regresión logística para estimar las probabilidades de tener un caso sintomático de Covid-19 confirmado por PCR entre las personas vacunadas en comparación con las personas no vacunadas (control). Los casos se identificaron con la variante delta mediante secuenciación o si eran positivos para la diana S en el ensayo TaqPath PCR. Los casos se identificaron con la variante alfa mediante secuenciación o si eran negativos para la diana S en el ensayo TaqPath PCR.
Si una persona había dado positivo en varias ocasiones dentro de un período de 90 días (que puede representar un solo episodio de enfermedad), solo se incluyó la primera prueba positiva. Se incluyó un máximo de tres resultados de prueba negativos elegidos al azar para cada persona. Las pruebas negativas en las que la muestra se obtuvo dentro de las 3 semanas anteriores a un resultado positivo o después de un resultado positivo podrían haber sido falsos negativos; por lo tanto, estos fueron excluidos. También se excluyeron las pruebas que se habían administrado dentro de los 7 días posteriores a un resultado negativo anterior. Las personas que previamente habían dado positivo antes del período de análisis también fueron excluidas para estimar la efectividad de la vacuna en personas completamente susceptibles. Todas las covariables se incluyeron en el modelo como se había hecho con análisis de casos y controles anteriores con pruebas negativas,
Con respecto al estado positivo o negativo de la diana S , solo se incluyeron las personas que dieron positivo en las otras dos dianas del gen de PCR. La asignación a la variante delta sobre la base del estado del objetivo S se restringió a la semana que comienza el 12 de abril de 2021 y en adelante para apuntar a una alta especificidad de las pruebas positivas para el objetivo S para la variante delta.
La efectividad de la vacuna para la primera dosis se estimó entre personas con una fecha de inicio de los síntomas que fue 21 días o más después de recibir la primera dosis de vacuna, y los efectos de la vacuna para la segunda dosis se estimaron entre personas con una fecha de inicio de los síntomas que fue 14 días o más después de recibir la segunda dosis. Se realizó una comparación con personas no vacunadas y con personas que tuvieron la aparición de síntomas en el período de 4 a 13 días después de la vacunación para ayudar a explicar las diferencias en el riesgo subyacente de infección. Se excluyó el período comprendido entre el día de la administración de la vacuna (día 0) y el día 3 porque la reactogenicidad de la vacuna puede provocar un aumento en las pruebas que sesga los resultados, como se describió anteriormente.
Resultados
ENLACE DE DATOS
Entre todas las muestras secuenciadas que se vincularon al conjunto de datos de prueba del SARS-CoV-2, el 92,9% se vincularon a datos sobre el estado de vacunación. En el transcurso del período de estudio, hubo 38,592 pruebas secuenciadas vinculadas. En un análisis que se limitó a incluir solo a personas de al menos 16 años de edad que tenían Covid-19 sintomático causado por la variante alfa o delta y que habían sido vacunadas con ChAdOx1 nCoV-19 o BNT162b2 de acuerdo con un programa apropiado, 19,109 secuenciaron Se incluyeron casos. La variante alfa se detectó en 14,837 muestras y la variante delta en 4272 muestras.
CARACTERÍSTICAS DESCRIPTIVAS
Las diferencias clave con la variante delta incluyen una mayor proporción de personas con antecedentes de viajes al extranjero; una mayor proporción de personas con casos en las últimas semanas (semanas naturales 18 a 20); una mayor proporción de personas con casos en la región noroeste, Londres y el este de Inglaterra; y una mayor proporción de personas de los grupos étnicos “indio o británico”, “pakistaní o paquistaní británico” o “de cualquier otro origen asiático”. Se observó poca diferencia en la distribución de la edad o el índice de privación múltiple. Se observaron pocos casos de cualquiera de las variantes en personas mayores de 70 años, y solo nueve casos (todos con la variante alfa) ocurrieron entre los residentes de hogares de ancianos.
Entre las muestras secuenciadas que se analizaron originalmente con el uso del ensayo TaqPath, se observó una alta correlación entre el estado de la diana S y las dos variantes en investigación, con un 95,3% de los casos positivos con la diana S identificados con la variante delta y un 99,6% de los casos S objetivo-negativos identificados con la variante alfa.
ESTIMACIONES DE LA EFICACIA DE LA VACUNA
La diferencia en la efectividad de la vacuna fue mucho menor entre las personas que habían recibido la segunda dosis de vacuna. En el análisis de “cualquier vacuna”, la efectividad de la vacuna fue del 87,5% (IC del 95%, 85,1 a 89,5) con la variante alfa y del 79,6% (IC del 95%, 76,7 a 82,1) con la variante delta. Con la vacuna BNT162b2, se observó una pequeña diferencia en la eficacia entre las variantes después de la segunda dosis: 93,7% (IC del 95%, 91,6 a 95,3) con la variante alfa y 88,0% (IC del 95%, 85,3 a 90,1) con la variante delta. . La efectividad con dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 fue menor que con la vacuna BNT162b2; sin embargo, con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, la diferencia en la eficacia entre las variantes alfa y delta fue pequeña (74,5% [IC del 95%, 68,4 a 79,4] y 67,0% [IC del 95%, 61,3 a 71,8], respectivamente).
La tabla S3, en la que el período posterior a la primera dosis se estratifica según el período de 21 a 55 días y el período de 56 o más días, muestra una posible indicación de disminución de la eficacia frente a la variante alfa con la vacuna BNT162b2 y frente a la delta. variante con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19.
Discusión
Encontramos que la diferencia absoluta en la efectividad de la vacuna contra la enfermedad sintomática con una dosis de vacuna con la variante delta en comparación con la variante alfa fue de aproximadamente 12 a 19 puntos porcentuales. Sin embargo, las diferencias en la efectividad de la vacuna después de dos dosis fueron pequeñas. Este fue el caso de las vacunas BNT162b2 y ChAdOx1 nCoV-19. En el análisis de casos y controles con prueba negativa, la efectividad estimada de la vacuna contra la enfermedad sintomática con la variante delta fue aproximadamente del 36% con una sola dosis de la vacuna BNT162b2 y aproximadamente del 30% con una sola dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19; la eficacia fue aproximadamente del 88% con dos dosis de la vacuna BNT162b2 y aproximadamente del 67% con dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19.
Se observó un efecto claro con ambas vacunas, con altos niveles de efectividad después de dos dosis. La eficacia de la vacuna contra cualquiera de las variantes fue menor después de recibir dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 que después de recibir dos dosis de la vacuna BNT162b2, un hallazgo que concuerda con los resultados de los ensayos clínicos informados. Las diferencias entre las dos vacunas se analizan con más detalle en la Sección S2. El número de casos y los períodos de seguimiento son actualmente insuficientes para estimar la eficacia de la vacuna contra la enfermedad grave, incluidas la hospitalización y la muerte.
Un estudio de la India que informó datos de neutralización en la categoría más amplia de variantes B.1.617 sugirió que las muestras de suero convaleciente de personas con Covid-19 y de receptores de la vacuna BBV152 (Covaxin) pudieron neutralizar variantes en el linaje B.1.617. En comparación con los hallazgos recientes de Qatar sobre la efectividad de la vacuna BNT162b2 contra las variantes alfa y beta, nuestros hallazgos sugieren que la efectividad contra la variante delta después de un ciclo de vacunación completo se encuentra en algún lugar entre estos dos. En la Sección S2 se analiza una comparación con estimaciones de la eficacia de la vacuna informadas anteriormente contra la variante alfa.
La gran escala de pruebas y la secuenciación del genoma completo en el Reino Unido, así como el registro del estado de vacunación en un registro nacional de vacunación, nos permitió analizar la efectividad de la vacuna a las pocas semanas de que la variante delta surgiera por primera vez en el Reino Unido. Usamos dos enfoques analíticos distintos que arrojaron resultados ampliamente similares, y los hallazgos con nuestro análisis de control (usando la variante alfa) son consistentes con los que se han informado anteriormente. Los hallazgos también fueron similares a los de los casos que ocurrieron durante las primeras 2 semanas después de recibir la primera dosis de vacuna, lo que ayuda a descartar factores de confusión no medidos asociados tanto con la probabilidad de ser vacunado como con la probabilidad de estar expuesto a una vacuna. variante. El uso de un diseño de casos y controles con prueba negativa nos ayudó a controlar las diferencias en el comportamiento de búsqueda de atención médica entre las personas vacunadas y las no vacunadas.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Los hallazgos son observacionales y deben interpretarse con precaución. La baja sensibilidad o especificidad de las pruebas de PCR podría dar lugar a que los casos y los controles se clasifiquen erróneamente, lo que atenuaría las estimaciones de la eficacia de la vacuna. La baja sensibilidad o especificidad de las pruebas de PCR también podría afectar a una variante más que a otra, aunque se podría esperar que esto afecte más a la variante alfa que a la variante delta, dado que, con una variante emergente, se pueden detectar más casos antes en la infección, lo que puede resultar en cargas virales más altas y una mayor sensibilidad y especificidad. Aunque controlamos la raza o el grupo étnico, la región y un índice de privación múltiple, las diferencias en la cobertura de la vacuna entre los grupos de población que pueden tener más o menos exposición a la variante delta pueden haber afectado el análisis secundario, pero no deberían haber afectado el diseño de casos y controles de prueba negativa. También puede haber diferencias entre las poblaciones que recibieron cada vacuna; por ejemplo, en los grupos de edad más jóvenes, es más probable que los trabajadores de la salud hayan recibido la vacuna BNT162b2, mientras que las personas en los grupos de riesgo clínico tienen más probabilidades de haber recibido la ChAdOx1 nCoV- 19 vacuna. Además, el análisis también se basó en las suposiciones de que cualquier confusión residual en el diseño de casos y controles con prueba negativa afectaría las dos estimaciones de la efectividad de la vacuna por igual o al menos no sesgaría la razón de probabilidades ajustada para la comparación de la efectividad de la vacuna para administrada la vacuna contra las dos variantes; es decir, la precisión de la secuenciación no dependería de la variante y la propensión entre las personas sintomáticas a hacerse la prueba no diferiría según la variante.
En general, encontramos altos niveles de efectividad de la vacuna contra la enfermedad sintomática con la variante delta después de recibir dos dosis. Estas estimaciones fueron solo modestamente más bajas que la estimación de la eficacia de la vacuna contra la variante alfa. Nuestro hallazgo de una eficacia reducida después de la primera dosis respaldaría los esfuerzos para maximizar la absorción de la vacuna con dos dosis entre los grupos vulnerables en el contexto de la circulación de la variante delta.
“Durante dieciocho años, el escritor ha estado sentado en este escritorio y se han pasado revista a todo tipo de libros, pero nunca antes se había encontrado con un stumper”, escribió el crítico literario para el periódico The Inter Ocean de Chicago en 1895. no solo. El Los Angeles Times llamó la novela “una obra literaria y científica extraordinaria”, un “nuevo candidato a favor popular”. Poco después, el título del libro se convirtió en un nombre de bebé bastante común para los padres amantes de los libros. Y, aún en 1986, encontramos a J. Soule Smith (sobrenombre: “Falcon”) comentando sobre el largo legado del texto: “Lo que el autor pensó que sería el rompecabezas de unos pocos se ha convertido en el estudio de la multitud”.
Con una reputación como esta, es posible que espere El retrato de Dorian Gray , una novela de Sherlock Holmes o algún otro clásico perdurable. Y, sin embargo, la novela en discusión es Etidorhpa; o, el fin de la tierra: la extraña historia de un ser misterioso y el relato de un viaje notable , la versión caprichosa de John Uri Lloyd del género de la “tierra hueca”. Imagínese la progenie del Viaje al centro de la Tierra de Julio Verne y un experimento de escritura automática realizado por un miembro de la cohorte de masticadores de peyote de Havelock Ellis . Ahora sumerja esa visión en paranoia masónica, teorías geológicas marginales y un relato sorprendentemente serio del anhelo espiritual. Déjelo envejecer un siglo y solo entonces tendrá un texto que comience a sostener una vela para Etidorhpa .
Publicado por el farmacólogo John Uri Lloyd de Cincinnati en 1895, la novela presenta el aprendizaje psiconáutico mucho antes de que Albert Hofmann descubriera el LSD. De hecho, Lloyd es algo franco , en los artículos de revistas científicas, sobre su auto-conejillo de indias. Como cuenta RJ Smith , Lloyd describe alegremente la evaluación de “las sales alcaloides de morfina, quinina, cocaína, etc.”, dejando que muestras de cada una se disuelvan en su lengua. Pero la biografía del autor es igualmente alucinante. Cenó con Mark Twain, pescó con Grover Cleveland , fue contratado por el Smithsonian para inspeccionar la producción de regaliz del Imperio Otomano y dejó una de las bibliotecas privadas más notables de los Estados Unidos.
La historia de la novela se siente en deuda tanto con la teoría de John Symmes de la “Tierra Hueca” como con el secuestro de William Morgan por parte de supuestos masones. Como Frankenstein de Mary Shelley o Inception de Christopher Nolan , la narrativa mise-en-abymic crea un correlato formal para la trama sobrenatural. En resumen: un hombre llamado Johannes Llewellyn Llongollyn Drury, que estudia los fenómenos ocultos y alquímicos, recibe a un visitante inesperado a altas horas de la noche. Un hombre de pelo blanco se teletransporta a su salón. Como en The Turn of the Screw de Henry James , publicado tres años después de Etidorhpa, la cualidad más espeluznante de esta aparición fantasmal no es física sino textual. El anciano confía un manuscrito a nuestro narrador, relatando eventos que ocurrieron tres décadas antes y, eventualmente, se presenta con el apodo (casi) del Antiguo Testamento de “Yo soy el hombre que lo hice”.
Saltamos al manuscrito, que cuenta el secuestro del hombre por una sociedad hermética secreta. Sus captores lo obligaron a envejecer prematuramente para disfrazar su identidad. Poco después, Yo — Soy — El — Hombre es contratado por un guía, cuyo rostro, “si se le puede llamar un rostro, estaba mojado y el agua goteaba por todas partes de su resbaladiza persona. . . la humedad parecía rezumar como de la piel de un lagarto de agua ”. El ujier lagarto conduce al hombre ahora anciano al inframundo (cuya entrada, según nos enteramos, se encuentra en Kentucky). Es como si Dante conociera las aventuras de Alicia en el país de las maravillas.se encuentra con las teorías contemporáneas de la conspiración de Internet sobre “la élite reptil”. A medida que Drury y la criatura descienden al interior de la tierra, su debate filosófico en constante evolución encuentra un nuevo escenario: bosques de hongos colosales; un campo de manos de Brobdingnag pegadas a los cuerpos de los liliputienses; y la experiencia de la “eternidad sin tiempo”, que viene acompañada de notas a pie de página, cuya sintaxis parece exhibir los mismos síntomas de la sustancia que proclama condenar:Si, en el curso de la experimentación, un químico golpeara un compuesto que solo en trazas sometería su mente y conduciría su pluma a registrar ideas aparentemente extravagantes como las que se encuentran en las alucinaciones aquí ilustradas, o para enmarcar oraciones de palabras ajenas a condiciones normales, y más allá de su capacidad natural, y sin embargo no podría saber el final de tal droga, ¿no sería su deber ocultar el descubrimiento de otros, ocultar a la humanidad la existencia de una fruta tan nociva del químico o arte del farmacéutico?
El título de la novela proviene de un encuentro con un ser llamado “Etidorhpa”, que aparece después de que Yo — Soy — El — Hombre se niega a beber una destilación de “derivados de las especies más raras de la familia de los hongos”. En lugar de drogas, está intoxicado por esta criatura seráfica, cuya retórica florece casi eclipsa su belleza física. “El universo se inclina ante mi autoridad”, dice. “Estrellas y soles enamorados palpitan y palpitan en el espacio y se besan en ondas de luz; los átomos se abrazan y se aferran en frío; las estructuras inanimadas se afilian y atraen estructuras inanimadas; los cuerpos muertos a otras pasiones nobles no están muertos al amor “. Más tarde se presenta a sí misma como una entidad una vez conocida como Venus, pero cuyo verdadero nombre es Etidorhpa (“Afrodita” al revés).
Dejaremos que los lectores ansiosos descubran cómo termina este misterioso libro. Pero si el texto en sí no es lo suficientemente tentador, a continuación puede navegar por las ilustraciones de J. Augustus Knapp (1853-1938), que son tan inquietantes como la historia que enmarcan.
“¡Doctor por favor, unas pocas más! Y al otro lado de la puerta toma cuatro más Que basura es envejecer “Hoy la vida es demasiado dura” se lo oigo decir a cada madre La búsqueda de la felicidad parece una basura Y si tomas más de eso conseguirás una sobredosis “Pequeña ayuda para madres” (The Rolling Stones)
Sara llegó al consultorio inclinada hacia la izquierda como la Torre de Pisa, tomándose la espalda con las manos, cada paso acompañado de un quejido. Desde hace dos días no puede moverse por el dolor lumbar, no duerme, no obtiene alivio con los analgésicos. Se niega a sentarse: no puedo –me dice– no puedo moverme. Me exige una resonancia magnética de su columna. Me paro detrás de ella y la acompaño en el movimiento hasta enderezarla. –No tengas miedo, el dolor es real, pero es un error de interpretación, no confirmes su equivocación. Tiene 48 años, dos hijos, es maestra, está divorciada. A veces no puede pagar el alquiler. Lleva y trae a sus niños al colegio, a inglés, a fútbol, al taller de música, a los cumpleaños. Tiene terror de dejarlos solos, no confía en otras personas. Desde hace varios años padece hipertensión arterial leve, dolor crónico, insomnio, colon irritable, trastorno generalizado de ansiedad; toma seis medicamentos por día. Va a la psicóloga dos veces por semana y recorre especialistas de todo tipo. Es una experta en su padecimiento y en la falta de respuesta que los profesionales de la salud tenemos para ella. “No estoy loca -me dice cada vez que la veo- buscá otra explicación a lo que me pasa, tenés que ser un poco más original que tus colegas.” Tiene razón, pero yo aprendí las mismas cosas que mis colegas, y no me sirven para Sara ni para muchísimas personas como ella. Cada vez son más, se multiplican los casos. Pero las explicaciones son siempre las mismas: no tenés nada, debe ser nervioso. Es evidente que no entendemos lo que les ocurre. Tan evidente como que no somos capaces de aceptar que no lo entendemos. Si la realidad no se ajusta a mis ideas, peor para ella…
No es lo mismo cerrar un ojo para enfocar la mirada que ser tuerto (Mario Bunge)
La práctica clínica nos enfrenta a diario a problemas que exceden nuestras categorías para abordarlos. Separar lo físico de lo mental, lo local de lo sistémico, lo periférico de lo central, el ambiente del organismo y tantas otras dicotomías es un recurso metodológico válido en el laboratorio de investigación, pero es un obstáculo paralizante para asistir a personas reales. No sirve, es inútil y absurdo. El estudio de los organismos aislados de su ambiente es un sinsentido biológico. El padecimiento de los pacientes se queda afuera de ese Lecho de Procusto que tenemos grabado a fuego en nuestro cerebro clínico.
El mundo como peligro
“Es una cosa bastante repugnante el éxito. Su falsa semejanza con el mérito engaña a los hombres”. Víctor Hugo
La especie humana dispone de mecanismos básicos de adaptación al ambiente especialmente orientados a la supervivencia y la reproducción. La historia y la cultura aportan el contenido narrativo que desencadena emociones básicas que conservan mecanismos biológicos estables y ancestrales. Las respuestas adaptativas a señales interpretadas como peligrosas desencadenan un repertorio estandarizado de respuestas fisiológicas y conductuales. El mecanismo es automático y no consciente (no deliberativo) en su fase inicial. La razón opera de modo más lento y, en general, es coherente con la biología acompañando con acciones (motoras) y con autojustificaciones (racionalización) a la interpretación somática amenazante ya activada.
La perspectiva evolutiva
Las emociones son conjuntos de cambios cognitivos, motivacionales y fisiológicos que se desencadenan por la evaluación de clases específicas de situaciones ambientales pertenece a la clase de fenómenos afectivos. Tienen un alto valor adaptativo.
El miedo es un conjunto de respuestas que incluyen una mayor vigilancia, un sesgo de atención hacia las posibles fuentes de peligro y una preparación fisiológica para la lucha o la huida que se activa al evaluar que existe un peligro en el medio ambiente.Los mecanismos neuronales y hormonales que subyacen a las emociones centrales, como el miedo, parecen estar muy conservados en una amplia variedad de organismos, ciertamente todos los vertebrados, y también hay importantes homólogos de estos mecanismos en los invertebrados. Esto sugiere que tanto los orígenes antiguos como la selección ubicua mantienen las características clave de las emociones como sistemas organizados. En los humanos, las emociones también se caracterizan por una valencia subjetiva. Es decir, se experimentan como inherentemente agradables o desagradables.
Los mecanismos sociales contribuyen a la expresión específica de trastornos en contextos culturales particulares. Desde este punto de vista, los mecanismos biológicos determinan las características causales generales básicas de los fenómenos mentales mientras que los mecanismos sociales estabilizan su expresión culturalmente específica. La biología siempre está situada y es sensible al contexto. No hay organismo sin ambiente.
Los motivos para sentirse en peligro o amenazado son múltiples: biológicos, sociales y culturales. Ya sean reales o imaginarios la respuesta será la misma, siempre coherente con la interpretación, aunque podría no serlo con la realidad externa al sujeto. El clima de época (zeitgeist) aporta la narrativa histórica que justifica los peligros a través de un sentido común compartido. De todos los acontecimientos del ambiente una persona selecciona aquellos que tienen significado para ella desde su posición egocéntrica dentro de una matriz cultural
Muchas amenazas proceden del contexto y otras del propio individuo que siente “amenazadas” sus aspiraciones basadas en estándares de éxito desproporcionados, más aspiracionales que plausibles. La amenaza es también una forma de la insatisfacción. Mientras que la angustia a menudo resulta de la privación, la insatisfacción resulta de la privación en relación con las expectativas que uno mismo ha creado.
Ahora tememos a ser excluídos, a perder el trabajo, a no alcanzar el éxito. A veces aceptamos las condiciones más degradantes respecto de los valores y la dignidad si ello nos brinda el abrigo de la estabilidad. La “servidumbre voluntaria” de la que habló Étienne de La Boétie en el 1500 es, en muchos casos, una ambición y no un castigo.
La pérdida de la estabilidad (homeostasis) es insoportable. Las señales (internas o externas) “leídas” como amenazantes desatan una respuesta defensiva fisiológica genéticamente programada a través de patrones biológicos pre-establecidos (alostasis). Su persistencia en el tiempo se hace tóxica para su propio cuerpo (carga alostática) e instala un tono de permanente crispación en su humor o afecto.
En casi todo el mundo se describe que aproximadamente entre un 30% y 50% de las consultas médicas presentan síntomas que no encuentran explicación (MUS: medical unexplained symptoms). Existen una serie malestares que no constituyen entidades discretas. No es posible afirmar que una enfermedad está presente o no de modo categórico. Su característica es que se expresan como un espectro o dimensión. El lenguaje de las categorías dicotómicas resulta apropiado en algunas realidades pero es un impedimento para comprender otras.
La clínica está orientada a las causas proximales del malestar pero no dispone de herramientas para abordar las causas de las causas o causas distales. Esta debilidad hace que muchas de las quejas de nuestros pacientes disparen en los médicos frenéticas búsquedas de daño o lesión de órganos o tejidos sin resultado alguno (y no pocas veces ocasionando ellas mismas daños colaterales). La paradoja parece instalada: hay síntomas sin daño. Hay telaraña sin araña. Esto nos resulta inaceptable ya que no disponemos de categorías para comprenderlo. Por defecto, lo que no entendemos, no existe o es psicológico. El esfuerzo intelectual de razonamiento está más orientado a defendernos de nuestra propia disonancia cognitiva que a aceptar el escotoma epistemológico que nos ciega a ciertos fenómenos. También para los médicos, que compartimos la misma cultura con nuestros pacientes, la incertidumbre es insoportable.
El ambiente y las emociones
“La cultura no es sino la reinterpretación simbólica de los imperativos biológicos.” (Walter Goldschmidt)
La fisiología de las emociones básicas fue esculpida en un ambiente donde predominaban las amenazas más que las oportunidades. Las amenazas son mejor evitadas cuando generan emociones negativas y conductas aversivas que constituyen las acciones defensivas prototípicas. Desde la perspectiva evolutiva la utopía de una vida sin dolor emocional es absurda.
Los mecanismos cerebrales que intervienen cuando una persona se enfrenta a una amenaza -estímulos con posibilidad de dañar el organismo- han mostrado altos grados de conservación en los mamíferos, lo que probablemente sea el reflejo las ventajas evolutivas de un circuito de procesamiento de amenazas que funciona eficientemente. La percepción de un contexto amenazante genera un estado de hipervigilancia y una serie de respuestas fisiológicas adaptativas congruentes con esa percepción: hormonales, autonómicas, cardiovasculares, inmunes, musculares, conductuales, etc. Se crea un estado de regulación alostática predictiva permanente. La exposición prolongada a altos niveles de mediadores a su ligando natural (moléculas de señalización, catecolaminas, corticoides, etc.) reduce la sensibilidad de los receptores creando resistencia o insensibilidad al estímulo. Según Peter Sterling, cuando esta disposición se sostiene en el tiempo se acompaña de:
Incremento del tono simpático. Incremento del cortisol. Aumento apetito de sal, hidratos y grasa. Redistribución grasa según la localización de los receptores de cortisol (abdomen) Aumento de hidratos: aumento de insulina. Aumento de insulina: downregulation de receptores celulares y resistencia a la insulina por sobreestimulación. Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y diabetes.
Este conjunto de fenómenos le confiere al individuo una fisiología adecuada a la percepción de amenaza al tiempo que lo expone al riesgo de enfermedades por sobreestimulación. Se privilegia la supervivencia sobre la salud. La evolución impone sus principios a la especie.
La amenaza y el miedo
La amígdala cree que sabe lo que está ocurriendo antes de que la corteza frontal presione los frenos. (Robert Sapolsky)
El significado común de la palabra “miedo” es el sentimiento que invade la mente consciente cuando se está en peligro. Se reconoce en uno mismo por la experiencia interna (marcadores somáticos), y en los otros por sus manifestaciones externas asociadas como la congelación, la huida, el temblor o una expresión facial temerosa.
El miedo o la ansiedad reflejan la conciencia de un potencial de daño, que ocurre cuando el individuo monitorea e interpreta cognitivamente las señales del cerebro y/o el cuerpo, e integra estas señales con la información sobre la situación externa. Pero los seres humanos pueden también estar temerosos o ansiosos en relación con preocupaciones existenciales, como no llevar una vida significativa y la eventualidad de la muerte.
Sin embargo, el neurocientífico Joseph E. LeDoux, alerta acerca del peligro de no aclarar los significados de las palabras. El uso de un término de un estado subjetivo para describir estados no subjetivos (como miedo, hambre o placer) significa que nuestro concepto de los circuitos neuronales en cuestión se combina con las propiedades subjetivas a las que nos referimos. Los circuitos que controlan la conducta defensiva no son los mismos que subyacen a los sentimientos subjetivos de miedo. Hay que evitar atribuir causas subjetivas a las conductas controladas inconscientemente.
Para evitar confusiones, el estado neuronal que controla la congelación y las respuestas fisiológicas a la amenaza se ha denominado “circuito de supervivencia defensivo”. Este circuito inicia un estado más general de excitación cerebral y corporal que se ha denominado un “estado global defensivo”. Esta concepción deja el término “miedo” solo para denotar laexperiencia subjetiva. Las reacciones adaptativas fisiológicas automáticas pueden o no acompañarse de la percepción subjetiva que denominamos “miedo”.
Las amenazas procesadas inconscientemente incrementan la actividad de la amígdala y desencadenan respuestas fisiológicas periféricas, incluso cuando la persona permanece inconsciente del estímulo y carece de sentimientos de temor. Las respuestas automáticas del cerebro y el cuerpo son una fuerzamotivacional que guía el comportamiento en la búsqueda de mantenerse con vida, pero la sensación de miedo puede no ser parte de ese proceso. La propuesta de un modelo de los mecanismos diferenciados involucrados en los circuitos de amenaza y miedo de Joseph E. LeDoux se resume en la siguiente figura
Figura La vista de dos circuitos del procesamiento de amenazas y la experiencia del miedo. (A) En el modelo de dos circuitos, las amenazas se procesan en paralelo mediante circuitos subcorticales y corticales. Un circuito de supervivencia defensivo subcortical centrado en la amígdala inicia comportamientos defensivos en respuesta a las amenazas, mientras que un circuito cognitivo cortical (en su mayoría prefrontal) subyacente a la memoria de trabajo da lugar a la experiencia consciente del miedo. En muchas situaciones, la actividad del circuito de supervivencia también contribuye, aunque indirectamente, a sentimientos de miedo. (B) Se proponen emerger sentimientos conscientes de miedo en el circuito cortical como resultado de la integración de información en la memoria operativa, incluyendo información sobre representaciones sensoriales y varias memorias, así como información sobre la actividad de supervivencia y circuito de excitación dentro del cerebro, y retroalimentación de las respuestas del cuerpo. Más información
Ansiedad y miedo
“La emoción más antigua y más intensa de la humanidad es el miedo, y el más antiguo y más intenso de los miedos es el miedo a lo desconocido”. H. P. Lovecraft
Los estados de miedo ocurren cuando una amenaza está presente o es inminente; los estados de ansiedad se producen cuando una amenaza es posible pero su ocurrencia es incierta. El miedo es el estado de alerta y necesidad de escapar de algo real. La ansiedad, por el contrario, es anticipatoria, percibe amenazas y presagia sucesos negativos. Hay distorsión cognitiva, se sobreestiman los riesgos y se acompaña de hiperactividad permanente de los recursos de afrontamiento.
La ansiedad controlada es un rasgo evolutivo beneficioso. La razón por la que en general estamos calmos no es por el disconfort que causa la ansiedad sino porque sostenerla genera un gasto energético no sustentable. Solo los rasgos con bajo costo biológico y seguros se expresan de modo continuo.
Sin embargo, en muchos casos no es posible desactivar este mecanismo. La incapacidad crónica de inhibir los efectos de este circuito (en especial del cortisol) sobre la amígdala direcciona al cerebro a evaluar los eventos cotidianos como peligrosos y a desplegar una estrategia de afrontamiento de amenazas acorde con esa evaluación “errónea”.
El miedo puede, como la ansiedad, implicar anticipación, pero la naturaleza de la anticipación en cada uno es diferente: en el temor la anticipación se refiere a si una amenaza actual y objetiva nos causará daño; mientras que en la ansiedad es ocasionada por la incertidumbre sobre las consecuencias de una amenaza que puede o no estar presente y que puede no ocurrir.
Las amenazas, ya sean presentes o anticipadas, reales o imaginarias, demandan acción, preparación para la lucha o la huida. Esta reacción del cuerpo entero se activa para ayudarnos a sobrevivir a un encuentro posible con el peligro. Cuando está en juego, nuestra mente consciente lo transita con miedo o ansiedad, y a menudo con ambos. El procesamiento de las amenazas es el fundamento del miedo y la ansiedad.
Las personas se tornan hipersensibles a las señales de riesgo que capturan su atención produciendo un estado de hipervigilancia sostenido. Tienen problemas para distinguir las cosas que son peligrosas de las que son seguras y sobreestiman la importancia de las amenazas percibidas. Sobreinterpretan las claves ambientales asignándoles una valencia emocional negativa de peligro. Esta situación genera un loop recursivo que transforma lo que debería ser un fenómeno reactivo, transitorio y autolimitado en un estado permanente y autosostenido.
Byung-Chul Han (Seúl, Corea, 1959)
“Ahora uno se explota a sí mismo y cree que está realizándose”. “Si se expulsa de la vida cualquier elemento apacible, ésta acaba en una hiperactividad letal”. “El tú puedes incluso ejerce más coacción que tú debes.” “Lo que enferma no es el exceso de responsabilidad e iniciativa, sino el imperativo del rendimiento, como nuevo mandato de la sociedad del trabajo tardomoderna.” “El lamento del individuo depresivo: nada es posible, solamente puede manifestarse dentro de una sociedad que cree que nada es imposible.” Toda época tiene sus enfermedades emblemáticas. Nuestra época en este sentido es neuronal: trastornos como la depresión o la hiperactividad definen el panorama patológico de comienzos de siglo. En cuanto a nuestras sociedades, ya no vivimos en una época bacterial o viral, en la que la violencia venía de la otredad o de lo “extraño”. En nuestro mundo, la violencia es neuronal y, por tanto, inmanente al sistema. “Se vive con la angustia de no hacer siempre todo lo que se puede, y si no se triunfa, es culpa suya. Ahora uno se explota a sí mismo figurándose que se está realizando; es la pérfida lógica del neoliberalismo que culmina en el síndrome del trabajador quemado”.
La crispación (violencia es mentir)
“Puesto que nada significa nada en sí mismo, debemos preservar el trasfondo próximo y arbitrario que hace que las cosas que nos rodean parezcan significar algo”. (Howard P. Lovecraft)
“Mi miedo a la vida es necesario para mí, como lo es mi enfermedad. Sin ansiedad y enfermedad, soy un barco sin timón. Mi arte se basa en reflexiones sobre ser diferente de los demás. Mis sufrimientos son parte de mi yo y mi arte. Son indistinguibles de mí, y su destrucción destruiría mi arte. Quiero mantener esos sufrimientos”.
Edvard Munch
Edvard Munch fue un pintor expresionista noruego que se convirtió en el artista emblemático de la angustia e incertidumbre del siglo XX. Se cree que padeció algún tipo de trastorno bipolar y, como el mismo Munch dice, esta depresión influyó en su obra, tal vez mejor resumidas por el “Grito”. Sus pinturas se basaron en el movimiento simbolista del siglo XIX para incorporar su propio expresionismo único
Las experiencias personales en el interior de una cultura moldean la imaginación y los miedos. Sin embargo, hoy en día, nuestros temores ya no se basan en la experiencia personal, están configurados por las noticias y la salud pública entre otras fuentes. El miedo es nuestra respuesta por defecto a la vida misma.
La idea del riesgo es ubicua, se ha expandido como una mancha de aceite. Podemos imaginar para cada situación el peor desenlace. Y lo hacemos. La aversión al riesgo es la actitud primordial, la incertidumbre debe ser conjurada, el futuro anticipado. Nuestro miedo es difuso, líquido, omnisciente. Nunca nos sentimos tan vulnerables como ahora. Precisamente cuando somos menos vulnerables que nunca.
Afirma el sociólogo inglés Frank Furedi que: “clásicamente, las sociedades asociaron el miedo con una amenaza claramente formulada: el miedo a la muerte o el miedo al hambre. En tales formulaciones, la amenaza se definió como el objeto de tales temores. El problema era la muerte, la enfermedad o el hambre. Hoy solemos representar el acto de temer como una amenaza en sí misma.”
Mucha tropa riendo en las calles con sus muecas rotas cromadas y por las carreteras valladas escuchás caer tus lágrimas Patricio Rey
Nuestro escenario está armado: alarmas antirrobo, reflectores ultrapotentes, botones de pánico, cámaras de seguridad, vallas antidisturbios, correas flexibles para pasear a los niños, dispositivos de rastreo por GPS en los teléfonos móviles y un ejército privado de personal de seguridad. Pero todo, siempre, nos parece insuficiente. Transcurrimos a través de una escena que, de todas las formas posibles, nos recuerda que la incertidumbre, lo desconocido, lo no previsto, es una amenaza permanente. El miedo se ha independizado de su objeto. Es un objeto en sí mismo.
La TV nos muestra diez veces el mismo robo violento. Nuestro cerebro lo re-vive diez veces. La descarga somática de alarma si dispara diez veces. Nuestra memoria lo guarda diez veces. La violencia se nos muestra como si fuera autónoma, nunca tiene historia, antecedentes, contexto, causas. Es un puro acto animal. Una experiencia de terror fisiológico. Son los genes, son las drogas, el alcohol, la psicopatología, nos dicen los expertos. Son ellos, los otros. Es su culpa. Son individuos “perversos porque sí”. Nosotros no tenemos nada que ver. Nosotros no somos como ellos. Nos alimentan el pánico con raciones brutales de escenas deshistorizadas y salvajes.
A diferencia de los miedos de viejo tipo, los contemporáneos tienden a ser imprecisos, móviles, elusivos, modificables, difíciles de identificar y situar con exactitud. Tenemos miedo sin saber de dónde viene nuestra ansiedad y cuáles son exactamente los peligros que lo provocan. Podemos afirmar que nuestros temores vagan en busca de las causas que queremos desesperadamente encontrar para poder estar a la altura de hacer algo al respecto o para exigir que se haga alguna cosa. Las raíces más profundas del miedo contemporáneo –la gradual y, sin embargo, continua pérdida de la seguridad existencial y la fragilidad de la posición social– pueden ser encaradas solo con dificultad. Nunca son evidentes. El miedo es más temible cuando es difuso, disperso, confuso, desacoplado, sin anclaje, flotando libremente, sin una dirección o causa clara … cuando la amenaza a la que deberíamos temer se puede vislumbrar en todas partes, pero no se ve por ningún lado. ‘Miedo’ es el nombre que le damos a nuestra incertidumbre, a nuestra ignorancia de la amenaza y de lo que se debe hacer. El “principio de realidad” de los modernos ha sido derrumbado y no se ha creado una imagen de reemplazo. Uno de los mayores temores en la época contemporánea, que atormenta a las personas, que causa pesadillas, es el miedo a ser excluido, abandonado, a quedarse solo, a ser dejado en la oscuridad. Mark Zuckerberg capitalizó este miedo en 50 mil millones de dólares. Creó Facebook, y Facebook significa que nunca estás solo. https://www.youtube.com/embed/_EnGbibIGx4
Incombustible no sos, ¿cómo bancás ese infierno? Soñás la hoguera donde siempre sos la leña. Cuánto tiempo más vas a estar esclavizado así, refugiado en tu soledad. Patricio Rey
En la cultura del riesgo, la incertidumbre es insoportable. Siempre se anticipa el peor resultado. Toda experiencia humana es un riesgo potencial que debe administrarse. Nuestros miedos se llaman “riesgo”. Asustar convoca la atención, congela la mirada. El miedo es irresistible. Cuando nuestra atención es objeto de disputa y la vía de acceso a la conducta del consumidor: apelar al miedo es también una estrategia de manipulación. Todos podemos ser víctimas y, por lo tanto, clientes de la oferta de falsas certezas, de seguridad. Hay un mercado del miedo que se sostiene con nuestros terrores, con nuestra salud y con nuestro dinero.
Despojado de la narrativa social que le dio sentido a los temores del pasado, ahora el miedo también se ha privatizado. Es un asunto personal, una responsabilidad que se lleva de a uno. Sin lazos sociales, el mundo no tiene más remedio que ser una intemperie amenazante. La dificultad que tiene la sociedad para dar sentido a la incertidumbre es lo que le da al miedo contemporáneo su carácter original. Se desalienta a las personas a asumir riesgos. Prima el “principio de la precaución”. Asumir riesgos es ser irresponsable. Aceptar la realidad pertrechados de dispositivos antipánico es menos riesgoso que intentar cambiarla. Es el “principio de la homeostasis”.
Si todo padecimiento es personal, si toda solución depende exclusivamente de nosotros mismos, la carga es insoportable. Las personas necesitan sentir que tienen fuerzas efectivas para controlar sus propias vidas. Esa sensación de control refuerza la voluntad de pensar en los problemas y de hacer algo para resolverlos. Una persona que se siente impotente ve pocas razones para pensar sobre las causas de los problemas y las posibles soluciones, y tiene pocas razones para tratar de resolverlos. Un mundo que no puede ser entendido no puede ser controlado. En un mundo caótico, todos los resultados son producto del azar. Las personas necesitamos un sentido de propósito, importancia y valor en nuestras vidas, un porqué que atenúe y justifique la incertidumbre del futuro. Sin ese contexto, el futuro es, por definición, incierto y aterrador. Todo un palo, ya lo ves…
Una de las características más inquietantes de la cultura del miedo es que sus premisas y prácticas son inconscientemente aceptadas incluso por las partes y los individuos que le son hostiles. Que la gente se preocupe regularmente por las “cosas equivocadas” no está en duda. Existen numerosos estudios que señalan que las personas a menudo están más preocupadas por los riesgos de baja probabilidad, como los niños secuestrados que por las amenazas más probables, como las que plantea el tráfico de automóviles. La evaluación de los riesgos por parte de las personas está distorsionada por la forma en que los retratan y por la cultura en general. La relación entre la intensidad de los temores de las personas rara vez se correlaciona con la gravedad y la probabilidad de los riesgos que enfrentan. El surgimiento del llamado “bien preocupado” se refiere a personas que no necesitan tratamiento médico pero que sin embargo están absolutamente convencidas de que su condición sí lo requiere. Un argumento utilizado para explicar esta “paradoja de una sociedad segura” es que la prosperidad alienta a las personas a volverse más reacias a los riesgos y las pérdidas. Hoy, como en la antigüedad, el miedo tiene una importante dimensión histórica, moral y cultural. La emoción del miedo también tiene una base biológica y ha jugado un papel crucial en la supervivencia y la evolución de la especie humana. La distinción entre la predictibilidad del temor respetuoso del pasado y el carácter incontrolado del miedo puro actual puede entenderse como una expresión de la creciente tendencia a cuestionar el significado de la desgracia. El filósofo danés Søren Kierkegaard, que diferenció entre dos formas de angustia: una es el miedo, que es una respuesta a amenazas específicas, enfocadas y externas, y la otra se caracteriza como angustia neurótica, un estado en que el miedo existe como una condición neurótica permanente. Cuando la sociedad se ve habitualmente atraída por los peores resultados posibles, fomenta un estado de ánimo en el que el miedo puede adquirir el carácter de un hábito, cuya adquisición otorga al miedo un carácter banal e informal.
El miedo medicalizado
La medicina no ha permanecido ajena a la cultura del riesgo. Más allá de los indiscutibles beneficios de la prevención, las evidencias muestran claros ejemplos de excesos de control del riesgo capaces de causar daño (prevención cuaternaria). El chequeo generalizado, las mamografías indiscriminadas, las densitometrías universales, los estudios instrumentales en pacientes que no los necesitan, los tratamientos de disfunciones adaptativas, el monitoreo obsesivo sobre variables intermedias que no modifican la mortalidad, la revascularización coronaria sin isquemia ni angina y tantos otros casos, merecen que el tema se analice en profundidad. Es imperativo incluir en la clínica al ambiente y a la historia de vida al evaluar los síntomas así como la percepción subjetiva de su propia circunstancia existencial que cada persona tiene.
La miseria, la desmoralización o la angustia que siente una persona NO son el problema. Son la consecuencia del problema. La miseria no solo es real, es realista. El sufrimiento contiene un mensaje sobre las causas del sufrimiento. La desesperación que estas personas sienten es profundamente personal. Sus problemas son profundamente sociales. Más que eso, es la desesperación lo que identifica los hechos sociales como problemas sociales.
De acuerdo a un informe publicado Por el World Economic Forum el 18 de mayo de 2018: “Parece que nuestro mundo es un lugar cada vez más estresante, y el número de personas que padecen problemas de salud mental está aumentando como resultado de ello. Si bien la ansiedad del estudio está teniendo efectos adversos en los adolescentes, las presiones del lugar de trabajo están afectando a los adultos.
Los trastornos de salud mental le cuestan a la economía mundial $ 1 billón en productividad perdida al año, y la depresión es la principal causa de problemas de salud y discapacidad, según la Organización Mundial de la Salud. Más de 300 millones de personas en todo el mundo sufren de depresión, un aumento de más del 18% entre 2005 y 2015. Mientras tanto, 260 millones de personas sufren de trastornos de ansiedad. Muchos viven con ambas condiciones.
Los diagnósticos de depresión mayor en los EE. UU. Han aumentado en un 33% desde 2013, según la aseguradora estadounidense Blue Cross Blue Shield (BCBS). Y esto está aumentando aún más rápido entre los millennials (hasta un 47%) y los adolescentes (un aumento del 47% para los niños y del 65% para las niñas).”
La denominada “epidemia de opioides” -que es una epidemia de dolor sin daño- está causando devastadoras consecuencias en los EE.UU. El incremento de la tasa de sucidio en países industrializados es otra muestra brutal de la situación de describimos. La manifestación más radical de un malestar que no puede sobrellevarse en personas vulnerables e indefensas es hoy una preocupación sanitaria de primer orden en el mundo. En uno de los estudios más rigurosos sobre el tema, Anne Case y Angus Deaton de Princeton University, analizan en detalle lo que denominan “muertes por desesperación”, una categoría que incluye la mortalidad por drogas, alcohol y suicidio.
“Lo que muestran nuestros datos es que los patrones de mortalidad y morbilidad para blancos no hispanos sin título universitario se mueven en conjunto con otras disfunciones sociales, incluido el declive del matrimonio, el aislamiento social y la pérdida de la fuerza de trabajo. Detrás de esto yacen historias familiares sobre globalización y automatización, cambios en las costumbres sociales que han permitido cambios disfuncionales en los patrones del matrimonio y la crianza de los hijos, el declive de los sindicatos y otros. En última instancia, vemos nuestra historia sobre el colapso de la clase obrera blanca después de su apogeo en la década de 1970, y las patologías que acompañan a esta disminución”.Mortality and Morbidity in the 21st Century. Brookings Papers on Economic Activity, Spring 2017
El miedo y la insatisfacción en el consultorio
Las manifestaciones clínicas de la crispación social y el miedo a la incertidumbre exsitencial consisten en la permanente estimulación de mecanismos fisiológicos para enfrentar una amenaza percibida. Sus formas de expresión son múltiples ya que incluyen a todos los sistemas adaptativos. Al tiempo que se preparan los músculos y el aparato locomotor para la lucha o la huida, se redistribuye el flujo sanguíneo, se acumulan reservas energéticas e inmunológicas (inflamación aséptica de bajo grado) para afrontar el suceso que se anticipa, se suspenden funciones menos prioritarias para la superviviencia. El costo de esta perpetua anticipación es ofrecer la salud y el bienestar como sacrificio ante una catástrofe prevista pero que nunca llega.
“Tus músculos, tu mente, tu corazón y todos tus órganos se preparan para actuar, pero no haces nada. Es posible que desees luchar, que desees huir, pero la civilización moderna te impide llevar a cabo tus impulsos naturales. Se aceleran tus motores sin ir a ninguna parte”. (Hans Krauss, Backache, Stress and Tension).
¿Para qué sirve una canción de cuna?
Las canciones de cuna cumplen una extraordinaria función evolutiva. Deben convencer al bebé de que el mundo es un lugar seguro y que, mientras su sistema nervioso y endócrino se prepara para afrontarlo (período hiporresponsivo), “mamá estará acá para protegerte de las amenazas”. Sin estos recursos el niño podría desencadenar su programa genético de “peligro” y morir por sus consecuencias que no podría afrontar. La madre es una “glándula suprarrenal externa” que amortigua el brutal embate de un mundo desconocido (buffer). El cortisol fetal baja dramáticamente al momento del nacimiento para permitir la maduración (mielinización) de la corteza prefrontal dejando desprotegido e indefenso al bebé durante ese período.
Summertime es un perfecto ejemplo del esfuerzo de una madre que, sin saberlo, cumple una función evolutiva fundamental para que su hijo sobreviva al stress del mundo. Es bellísma en sí misma, pero al sumar su sentido biológico se convierte en esa maravilla de los hermanos Gershwin que todos conocemos. Una mamá esclava en el Sur profundo algodonero y esclavista de los EE.UU. intenta dormir a su bebé en medio de la hostilidad de la miseria y de la noche. Las canciones de cuna han salvado millones de vidas, son la neonatología prehistórica. Para garantizar que esto suceda, la evolución fríe el cerebro de la madre en ocitocina. Su letra y música son un rito de bienvenida. Una llave maestra que nos permite sobrevir a la incertidumbre de la vida y a la certeza de la muerte.
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Tempo de verano, tiempo de verano, Niño, la vida es fácil, Los peces saltan, Y el algodón, Señor, El algodón está alto, Señor, tan alto Tu papá es rico Y tu mamá es tan guapa, nene, Está tan guapa ahora Calla, nene, nene, nene, nene, nene, No, no, no, no, no llores, ¡No llores! Una mañana de estas Vas a levantarte, vas a levantarte cantando Vas a desplegar tus alas, Chico, y coger, elevarte hacia el cielo, Señor, el cielo,Pero hasta que llegue esa mañana, Cariño, nada va a hacerte daño ahora No llores.
Sin los otros somos una especie desvalida, presa del desasosiego. A veces, los médicos, llamamos a eso “enfermedad” y buscamos donde no está una causa a la que somos ciegos. Una pieza rota a reparar. Un remedio que nadie nos ha enseñado pero que todas las madres de la historia conocieron desde siempre sin necesidad de escuelas o universidades. La pregunta que nos hacen nuestros pacientes es simple, milenaria, fundamental: ¿hay alguien allí?
“Lo que muestran nuestros datos es que los patrones de mortalidad y morbilidad para blancos no hispanos sin título universitario se mueven en conjunto con otras disfunciones sociales, incluido el declive del matrimonio, el aislamiento social y la pérdida de la fuerza de trabajo. Detrás de esto yacen historias familiares sobre globalización y automatización, cambios en las costumbres sociales que han permitido cambios disfuncionales en los patrones del matrimonio y la crianza de los hijos, el declive de los sindicatos y otros. En última instancia, vemos nuestra historia sobre el colapso de la clase obrera blanca después de su apogeo en la década de 1970, y las patologías que acompañan a esta disminución”.
Mortality and Morbidity in the 21st Century. Brookings Papers on Economic Activity, Spring 2017