- Jamie Lopez Bernal, F.F.P.H., Ph.D., Nick Andrews, Ph.D., Charlotte Gower, D.Phil., Eileen Gallagher, Ph.D., Ruth Simmons, Ph.D., Simon Thelwall, Ph.D., Julia Stowe, Ph.D., Elise Tessier, M.Sc., Natalie Groves, M.Sc., Gavin Dabrera, M.B., B.S., F.F.P.H., Richard Myers, Ph.D., Colin N.J. Campbell, M.P.H., F.F.P.H., et al.
Abstracto
FONDO
La variante B.1.617.2 (delta) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), ha contribuido a un aumento de casos en India y ha ahora se ha detectado en todo el mundo, incluido un aumento notable de casos en el Reino Unido. La efectividad de las vacunas BNT162b2 y ChAdOx1 nCoV-19 contra esta variante no ha sido clara.
MÉTODOS
Usamos un diseño de casos y controles con prueba negativa para estimar la efectividad de la vacunación contra la enfermedad sintomática causada por la variante delta o la cepa predominante (B.1.1.7, o variante alfa) durante el período en que la variante delta comenzó a circular. Las variantes se identificaron con el uso de secuenciación y sobre la base del estado del gen pico ( S ). Los datos sobre todos los casos secuenciados sintomáticos de Covid-19 en Inglaterra se utilizaron para estimar la proporción de casos con cualquiera de las variantes según el estado de vacunación de los pacientes.
RESULTADOS
La eficacia después de una dosis de vacuna (BNT162b2 o ChAdOx1 nCoV-19) fue notablemente menor entre las personas con la variante delta (30,7%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 25,2 a 35,7) que entre las personas con la variante alfa (48,7%; IC del 95%, 45,5 a 51,7); los resultados fueron similares para ambas vacunas. Con la vacuna BNT162b2, la efectividad de dos dosis fue del 93,7% (IC del 95%, 91,6 a 95,3) entre las personas con la variante alfa y del 88,0% (IC del 95%, 85,3 a 90,1) entre las personas con la variante delta. Con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, la eficacia de dos dosis fue del 74,5% (IC del 95%, 68,4 a 79,4) entre las personas con la variante alfa y del 67,0% (IC del 95%, 61,3 a 71,8) entre las personas con la variante delta.
CONCLUSIONES
Solo se observaron diferencias modestas en la efectividad de la vacuna con la variante delta en comparación con la variante alfa después de recibir dos dosis de vacuna. Las diferencias absolutas en la efectividad de la vacuna fueron más marcadas después de recibir la primera dosis. Este hallazgo respaldaría los esfuerzos para maximizar la absorción de la vacuna con dos dosis entre las poblaciones vulnerables. (Financiado por Public Health England.)
India ha experimentado un aumento en los casos de enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) desde finales de marzo de 2021, llegando a más de 400.000 casos y 4.000 muertes registradas cada día a principios de mayo de 2021. Este incremento se ha traducido en los servicios hospitalarios y enfrascados en una escasez de suministros de oxígeno. Aunque solo se ha secuenciado una pequeña proporción de muestras, han dominado los linajes B.1.617 del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La variante B.1.617.2 (delta) se detectó por primera vez en India en diciembre de 2020 y se convirtió en la variante notificada con más frecuencia en el país a partir de mediados de abril de 2021 Al 19 de mayo de 2021, la variante se había detectado en 43 países de seis continentes en GISAID (originalmente un acrónimo de iniciativa global para compartir datos de influenza aviar, pero más recientemente un sitio para compilar datos de secuencia de virus, particularmente influenza y coronavirus, que amenazan con causar una pandemia). En el Reino Unido, se ha observado un rápido aumento de casos con esta variante asociado con los viajes desde la India y con la transmisión comunitaria.
En el Reino Unido, la vacunación se priorizó inicialmente para los adultos mayores, los cuidadores y los trabajadores de la salud y la asistencia social, con el posterior despliegue a las personas en grupos de riesgo clínico y cohortes de menor edad. En una etapa inicial del lanzamiento, se tomó una decisión de política, basada en el asesoramiento del Comité Conjunto sobre Vacunación e Inmunización, de utilizar un intervalo de administración extendido de hasta 12 semanas para maximizar el número de personas vulnerables que reciben la primera dosis durante la segunda ola de la pandemia en el contexto de limitaciones en el suministro y la entrega de vacunas.
Se ha descubierto que las vacunas son muy eficaces para prevenir enfermedades sintomáticas, como lo demuestran los ensayos clínicos y la evidencia del mundo real. La variante B.1.1.7 (alfa), identificada por primera vez en el Reino Unido, fue el linaje predominante observado entre enero y mayo de 2021. Los niveles de protección contra la variante alfa que confiere la vacunación son similares a los observados en ensayos clínicos, con protección adicional contra enfermedades graves. Los datos de laboratorio indican que la variante B.1.351 (beta) tiene una neutralización reducida, según el análisis de muestras de suero obtenidas de personas vacunadas. Los datos de observación de Qatar indicaron una efectividad moderadamente reducida contra la enfermedad sintomática causada por esta variante, pero altos niveles de efectividad contra la enfermedad grave, crítica o fatal en personas vacunadas con la vacuna BNT162b2 (Pfizer – BioNTech). Además, un ensayo de la vacuna NVX-CoV2373 (Novavax) mostró una eficacia del 51,0% contra la variante beta. Por último, se han observado altos niveles de neutralización con la variante P.1 (gamma) en muestras de suero obtenidas de personas vacunadas con la vacuna BNT162b2, y un estudio mostró solo una efectividad de la vacuna mínimamente reducida contra casos con prueba positiva con una dosis de mensajero. Vacuna de ARN.
La variante delta se caracteriza por las mutaciones de la proteína de pico T19R, Δ157-158, L452R, T478K, D614G, P681R y D950N. Varias de estas mutaciones pueden afectar las respuestas inmunitarias dirigidas hacia las regiones antigénicas clave de la proteína de unión al receptor (452 y 478) y la deleción de parte del dominio N-terminal. P681R se encuentra en el sitio de escisión S1-S2, y parece que las cepas con mutaciones en ese sitio pueden tener una mayor replicación, lo que conduce a mayores cargas virales y mayor transmisión. Los datos sobre la efectividad de las vacunas Covid-19 contra los resultados clínicos con esta variante han sido limitados. En este estudio, nuestro objetivo fue estimar la efectividad de dos vacunas Covid-19, BNT162b2 y ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), contra la enfermedad sintomática causada por la variante delta.
Métodos
DISEÑO DEL ESTUDIO
Usamos dos enfoques para estimar el efecto de la vacunación sobre la variante delta. Primero, usamos un diseño de casos y controles con prueba negativa para estimar la efectividad de la vacuna contra la enfermedad sintomática causada por la variante delta, en comparación con la variante alfa, durante el período en que la variante delta ha estado circulando. Este enfoque se ha descrito en detalle en otra parte. En resumen, comparamos el estado de vacunación en personas con Covid-19 sintomático con el estado de vacunación en personas que informaron síntomas pero tuvieron una prueba negativa. Este enfoque ayuda a controlar los sesgos relacionados con el comportamiento de búsqueda de salud, el acceso a las pruebas y la verificación de casos.
Para el análisis secundario, se estimó la proporción de personas con casos causados por la variante delta en relación con el virus circulante principal (la variante alfa) según el estado de vacunación. El supuesto subyacente era que si la vacuna tenía alguna eficacia y era igualmente eficaz contra cada variante, se esperaría una proporción similar de casos con cualquiera de las variantes en personas no vacunadas y en personas vacunadas. Por el contrario, si la vacuna fue menos eficaz contra la variante delta que contra la variante alfa, entonces se esperaría que la variante delta constituya una mayor proporción de casos que ocurren más de 3 semanas después de la vacunación que entre las personas no vacunadas. Los detalles de este análisis se describen en la Sección S1 del Apéndice complementario., disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo.
FUENTES DE DATOS
Estado de vacunación
Los datos sobre todas las personas en Inglaterra que han sido vacunadas con las vacunas Covid-19 están disponibles en un registro nacional de vacunación (el Sistema Nacional de Gestión de Inmunizaciones). Los datos sobre las vacunaciones que se habían producido hasta el 16 de mayo de 2021, incluida la fecha de recepción de cada dosis de vacuna y el tipo de vacuna, se extrajeron el 17 de mayo de 2021. El estado de vacunación se clasificó como la recepción de una dosis de vacuna entre las personas que si el inicio de los síntomas ocurrió 21 días o más después de recibir la primera dosis hasta el día antes de recibir la segunda dosis, como la recepción de la segunda dosis entre las personas que tuvieron el inicio de los síntomas 14 días o más después de recibir la segunda dosis,
Prueba de SARS-CoV-2
Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el SRAS-CoV-2 en el Reino Unido son realizadas por hospitales y laboratorios de salud pública, así como por pruebas comunitarias con el uso de pruebas en el hogar o en el auto, que están disponibles. a cualquier persona con síntomas compatibles con Covid-19 (temperatura alta, nueva tos continua o pérdida o cambio en el sentido del olfato o el gusto). Se extrajeron los datos de todas las pruebas de PCR positivas entre el 26 de octubre de 2020 y el 16 de mayo de 2021. Los datos de todas las pruebas comunitarias negativas registradas entre las personas que informaron síntomas también se extrajeron para el análisis de casos y controles con pruebas negativas. Se excluyeron los niños menores de 16 años al 21 de marzo de 2021. Los datos se restringieron a personas que habían informado síntomas, y solo se incluyeron las personas que se habían sometido a pruebas dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas.
Identificación de variante
Se utilizó la secuenciación del genoma completo para identificar las variantes delta y alfa. La proporción de todas las muestras positivas que se secuenciaron aumentó de aproximadamente el 10% en febrero de 2021 a aproximadamente el 60% en mayo de 2021. La secuenciación se lleva a cabo en una red de laboratorios, incluido el Wellcome Sanger Institute, donde se ha analizado una alta proporción de muestras. , y las secuencias del genoma completo se asignan a las definiciones de variantes de Public Health England sobre la base de mutaciones.
El estado de la diana del gen de pico en la PCR se utilizó como un segundo enfoque para identificar cada variante. Los laboratorios utilizaron el ensayo TaqPath (Thermo Fisher Scientific) para probar tres objetivos genéticos: pico ( S ), nucleocápside ( N ) y marco de lectura abierto 1ab ( ORF1ab ). En diciembre de 2020, se observó que la variante alfa estaba asociada con pruebas negativas en el objetivo S , por lo que el estado negativo del objetivo S se utilizó posteriormente como un proxy para la identificación de la variante. La variante alfa representa entre el 98% y el 100% de los resultados negativos de la meta S en Inglaterra. Entre las muestras secuenciadas que dieron positivo para el Sobjetivo, la variante delta estaba en el 72,2% de las muestras en abril de 2021 y en el 93,0% en mayo (al 12 de mayo de 2021). Para el análisis de casos y controles con prueba negativa, solo se incluyeron muestras que se habían analizado en laboratorios con el uso del ensayo TaqPath.
Enlace de datos
Las tres fuentes de datos descritas anteriormente se vincularon con el uso del número del Servicio Nacional de Salud (un identificador único para cada persona que recibe atención médica en el Reino Unido). Estas fuentes de datos también se vincularon con datos sobre la fecha de nacimiento, el apellido, el nombre, el código postal y los identificadores de las muestras y las fechas de las muestras del paciente.
Covariables
También se extrajeron del Sistema Nacional de Gestión de Inmunización y de los datos de las pruebas múltiples covariables que pueden estar asociadas con la probabilidad de que se le ofrezca o acepte una vacuna y el riesgo de exposición a Covid-19 o específicamente a cualquiera de las variantes analizadas. Estos datos incluyeron edad (en grupos de edad de 10 años), sexo, índice de privación múltiple (una indicación nacional del nivel de privación que se basa en áreas geográficas pequeñas de residencia, evaluadas en quintiles), raza o grupo étnico, hogar de ancianos. estado de residencia, historial de viajes al extranjero (es decir, fuera del Reino Unido o Irlanda), región geográfica, período (semana calendario), estado de trabajador de salud y asistencia social y estado de pertenencia a un grupo clínicamente extremadamente vulnerable. Además, para el análisis de casos y controles con prueba negativa, se incluyeron los antecedentes de infección por SARS-CoV-2 antes del inicio del programa de vacunación. Se consideró que las personas habían viajado si, en el momento de solicitar una prueba, informaron haber viajado fuera del Reino Unido e Irlanda en los 14 días anteriores o si habían sido examinadas en un hotel de cuarentena o mientras estaban en cuarentena en casa. Se utilizaron códigos postales para determinar el índice de privación múltiple, y se utilizaron números únicos de referencia de propiedad para identificar las residencias.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para el análisis de casos y controles con prueba negativa, se utilizó regresión logística para estimar las probabilidades de tener un caso sintomático de Covid-19 confirmado por PCR entre las personas vacunadas en comparación con las personas no vacunadas (control). Los casos se identificaron con la variante delta mediante secuenciación o si eran positivos para la diana S en el ensayo TaqPath PCR. Los casos se identificaron con la variante alfa mediante secuenciación o si eran negativos para la diana S en el ensayo TaqPath PCR.
Si una persona había dado positivo en varias ocasiones dentro de un período de 90 días (que puede representar un solo episodio de enfermedad), solo se incluyó la primera prueba positiva. Se incluyó un máximo de tres resultados de prueba negativos elegidos al azar para cada persona. Las pruebas negativas en las que la muestra se obtuvo dentro de las 3 semanas anteriores a un resultado positivo o después de un resultado positivo podrían haber sido falsos negativos; por lo tanto, estos fueron excluidos. También se excluyeron las pruebas que se habían administrado dentro de los 7 días posteriores a un resultado negativo anterior. Las personas que previamente habían dado positivo antes del período de análisis también fueron excluidas para estimar la efectividad de la vacuna en personas completamente susceptibles. Todas las covariables se incluyeron en el modelo como se había hecho con análisis de casos y controles anteriores con pruebas negativas,
Con respecto al estado positivo o negativo de la diana S , solo se incluyeron las personas que dieron positivo en las otras dos dianas del gen de PCR. La asignación a la variante delta sobre la base del estado del objetivo S se restringió a la semana que comienza el 12 de abril de 2021 y en adelante para apuntar a una alta especificidad de las pruebas positivas para el objetivo S para la variante delta.
La efectividad de la vacuna para la primera dosis se estimó entre personas con una fecha de inicio de los síntomas que fue 21 días o más después de recibir la primera dosis de vacuna, y los efectos de la vacuna para la segunda dosis se estimaron entre personas con una fecha de inicio de los síntomas que fue 14 días o más después de recibir la segunda dosis. Se realizó una comparación con personas no vacunadas y con personas que tuvieron la aparición de síntomas en el período de 4 a 13 días después de la vacunación para ayudar a explicar las diferencias en el riesgo subyacente de infección. Se excluyó el período comprendido entre el día de la administración de la vacuna (día 0) y el día 3 porque la reactogenicidad de la vacuna puede provocar un aumento en las pruebas que sesga los resultados, como se describió anteriormente.
Resultados
ENLACE DE DATOS
Entre todas las muestras secuenciadas que se vincularon al conjunto de datos de prueba del SARS-CoV-2, el 92,9% se vincularon a datos sobre el estado de vacunación. En el transcurso del período de estudio, hubo 38,592 pruebas secuenciadas vinculadas. En un análisis que se limitó a incluir solo a personas de al menos 16 años de edad que tenían Covid-19 sintomático causado por la variante alfa o delta y que habían sido vacunadas con ChAdOx1 nCoV-19 o BNT162b2 de acuerdo con un programa apropiado, 19,109 secuenciaron Se incluyeron casos. La variante alfa se detectó en 14,837 muestras y la variante delta en 4272 muestras.
CARACTERÍSTICAS DESCRIPTIVAS
Las diferencias clave con la variante delta incluyen una mayor proporción de personas con antecedentes de viajes al extranjero; una mayor proporción de personas con casos en las últimas semanas (semanas naturales 18 a 20); una mayor proporción de personas con casos en la región noroeste, Londres y el este de Inglaterra; y una mayor proporción de personas de los grupos étnicos “indio o británico”, “pakistaní o paquistaní británico” o “de cualquier otro origen asiático”. Se observó poca diferencia en la distribución de la edad o el índice de privación múltiple. Se observaron pocos casos de cualquiera de las variantes en personas mayores de 70 años, y solo nueve casos (todos con la variante alfa) ocurrieron entre los residentes de hogares de ancianos.
Entre las muestras secuenciadas que se analizaron originalmente con el uso del ensayo TaqPath, se observó una alta correlación entre el estado de la diana S y las dos variantes en investigación, con un 95,3% de los casos positivos con la diana S identificados con la variante delta y un 99,6% de los casos S objetivo-negativos identificados con la variante alfa.
ESTIMACIONES DE LA EFICACIA DE LA VACUNA
La diferencia en la efectividad de la vacuna fue mucho menor entre las personas que habían recibido la segunda dosis de vacuna. En el análisis de “cualquier vacuna”, la efectividad de la vacuna fue del 87,5% (IC del 95%, 85,1 a 89,5) con la variante alfa y del 79,6% (IC del 95%, 76,7 a 82,1) con la variante delta. Con la vacuna BNT162b2, se observó una pequeña diferencia en la eficacia entre las variantes después de la segunda dosis: 93,7% (IC del 95%, 91,6 a 95,3) con la variante alfa y 88,0% (IC del 95%, 85,3 a 90,1) con la variante delta. . La efectividad con dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 fue menor que con la vacuna BNT162b2; sin embargo, con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, la diferencia en la eficacia entre las variantes alfa y delta fue pequeña (74,5% [IC del 95%, 68,4 a 79,4] y 67,0% [IC del 95%, 61,3 a 71,8], respectivamente).
La tabla S3, en la que el período posterior a la primera dosis se estratifica según el período de 21 a 55 días y el período de 56 o más días, muestra una posible indicación de disminución de la eficacia frente a la variante alfa con la vacuna BNT162b2 y frente a la delta. variante con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19.
Discusión
Encontramos que la diferencia absoluta en la efectividad de la vacuna contra la enfermedad sintomática con una dosis de vacuna con la variante delta en comparación con la variante alfa fue de aproximadamente 12 a 19 puntos porcentuales. Sin embargo, las diferencias en la efectividad de la vacuna después de dos dosis fueron pequeñas. Este fue el caso de las vacunas BNT162b2 y ChAdOx1 nCoV-19. En el análisis de casos y controles con prueba negativa, la efectividad estimada de la vacuna contra la enfermedad sintomática con la variante delta fue aproximadamente del 36% con una sola dosis de la vacuna BNT162b2 y aproximadamente del 30% con una sola dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19; la eficacia fue aproximadamente del 88% con dos dosis de la vacuna BNT162b2 y aproximadamente del 67% con dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19.
Se observó un efecto claro con ambas vacunas, con altos niveles de efectividad después de dos dosis. La eficacia de la vacuna contra cualquiera de las variantes fue menor después de recibir dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 que después de recibir dos dosis de la vacuna BNT162b2, un hallazgo que concuerda con los resultados de los ensayos clínicos informados. Las diferencias entre las dos vacunas se analizan con más detalle en la Sección S2. El número de casos y los períodos de seguimiento son actualmente insuficientes para estimar la eficacia de la vacuna contra la enfermedad grave, incluidas la hospitalización y la muerte.
Un estudio de la India que informó datos de neutralización en la categoría más amplia de variantes B.1.617 sugirió que las muestras de suero convaleciente de personas con Covid-19 y de receptores de la vacuna BBV152 (Covaxin) pudieron neutralizar variantes en el linaje B.1.617. En comparación con los hallazgos recientes de Qatar sobre la efectividad de la vacuna BNT162b2 contra las variantes alfa y beta, nuestros hallazgos sugieren que la efectividad contra la variante delta después de un ciclo de vacunación completo se encuentra en algún lugar entre estos dos. En la Sección S2 se analiza una comparación con estimaciones de la eficacia de la vacuna informadas anteriormente contra la variante alfa.
La gran escala de pruebas y la secuenciación del genoma completo en el Reino Unido, así como el registro del estado de vacunación en un registro nacional de vacunación, nos permitió analizar la efectividad de la vacuna a las pocas semanas de que la variante delta surgiera por primera vez en el Reino Unido. Usamos dos enfoques analíticos distintos que arrojaron resultados ampliamente similares, y los hallazgos con nuestro análisis de control (usando la variante alfa) son consistentes con los que se han informado anteriormente. Los hallazgos también fueron similares a los de los casos que ocurrieron durante las primeras 2 semanas después de recibir la primera dosis de vacuna, lo que ayuda a descartar factores de confusión no medidos asociados tanto con la probabilidad de ser vacunado como con la probabilidad de estar expuesto a una vacuna. variante. El uso de un diseño de casos y controles con prueba negativa nos ayudó a controlar las diferencias en el comportamiento de búsqueda de atención médica entre las personas vacunadas y las no vacunadas.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Los hallazgos son observacionales y deben interpretarse con precaución. La baja sensibilidad o especificidad de las pruebas de PCR podría dar lugar a que los casos y los controles se clasifiquen erróneamente, lo que atenuaría las estimaciones de la eficacia de la vacuna. La baja sensibilidad o especificidad de las pruebas de PCR también podría afectar a una variante más que a otra, aunque se podría esperar que esto afecte más a la variante alfa que a la variante delta, dado que, con una variante emergente, se pueden detectar más casos antes en la infección, lo que puede resultar en cargas virales más altas y una mayor sensibilidad y especificidad. Aunque controlamos la raza o el grupo étnico, la región y un índice de privación múltiple, las diferencias en la cobertura de la vacuna entre los grupos de población que pueden tener más o menos exposición a la variante delta pueden haber afectado el análisis secundario, pero no deberían haber afectado el diseño de casos y controles de prueba negativa. También puede haber diferencias entre las poblaciones que recibieron cada vacuna; por ejemplo, en los grupos de edad más jóvenes, es más probable que los trabajadores de la salud hayan recibido la vacuna BNT162b2, mientras que las personas en los grupos de riesgo clínico tienen más probabilidades de haber recibido la ChAdOx1 nCoV- 19 vacuna. Además, el análisis también se basó en las suposiciones de que cualquier confusión residual en el diseño de casos y controles con prueba negativa afectaría las dos estimaciones de la efectividad de la vacuna por igual o al menos no sesgaría la razón de probabilidades ajustada para la comparación de la efectividad de la vacuna para administrada la vacuna contra las dos variantes; es decir, la precisión de la secuenciación no dependería de la variante y la propensión entre las personas sintomáticas a hacerse la prueba no diferiría según la variante.
En general, encontramos altos niveles de efectividad de la vacuna contra la enfermedad sintomática con la variante delta después de recibir dos dosis. Estas estimaciones fueron solo modestamente más bajas que la estimación de la eficacia de la vacuna contra la variante alfa. Nuestro hallazgo de una eficacia reducida después de la primera dosis respaldaría los esfuerzos para maximizar la absorción de la vacuna con dos dosis entre los grupos vulnerables en el contexto de la circulación de la variante delta.
