SARS-CoV-2 y reproducción humana: una pregunta abierta

• Frida Entezami, Marise Samama, Nathalie Dejucq-Rainsford, Louis Bujan

https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100473

A fines de 2019, un nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, comenzó a propagarse en China y dio lugar a la pandemia de Covid-19. El SARS-CoV-2 es un virus respiratorio con un amplio tropismo de órganos descubierto gradualmente. Más de 30 virus infectan los órganos genitales masculinos y el semen, incluidos los virus cuyo tropismo por el tracto genital masculino y la transmisión sexual fue inesperado. Varios virus también se dirigen al tracto genital femenino. La infección del tracto genital es particularmente problemática ya que (i) los órganos genitales masculinos pueden actuar como reservorios virales con excreción persistente en el semen, lo que conduce a la transmisión sexual por parte de los hombres curados (p. Ej., Virus Zika y Ébola, y (ii) los gametos y / o las células progenitoras pueden estar infectados. Esto podría plantear un problema tanto para las tecnologías de reproducción asistida (ART) como para la procreación natural. El uso de ART está creciendo, con millones de ciclos de tratamiento que se realizan anualmente en el mundo para atender la infertilidad, una enfermedad que es un problema de salud pública. Durante la fase aguda de la pandemia de Covid-19, la atención de fertilidad se ha pospuesto casi en todo el mundo, pero actualmente se está reanudando.

Los datos sobre SARS-CoV-2 en los tractos genitales masculinos y femeninos son muy escasos. Es crucial evaluar el riesgo de transmisión viral por los fluidos genitales y los gametos para prevenir la transmisión al embrión y garantizar la seguridad del laboratorio durante el TAR. Más allá de ART, es importante evaluar el riesgo de transmisión sexual de SARS-CoV-2 en la vida real.El SARS-CoV-2 se detectó en el semen de pacientes en la fase aguda de Covid-19 (4 de 15) y en la fase de recuperación (2 de 23) en un solo estudio, mientras que otros informes no detectaron ARN viral en el semen. El número acumulado de pacientes evaluados actualmente no es suficiente (n  = 103) para estimar la frecuencia de SARS-CoV-2 en el semen. Además, se desconoce la carga viral, la duración de la excreción y la infectividad del material viral detectado en el semen. También es importante determinar si los componentes celulares del semen (leucocitos, células epiteliales y espermatozoides) están infectados.

Sobre la base de los mecanismos conocidos de la entrada de SARS-CoV-2 en las células (es decir, el requisito de la expresión dual del receptor ACE2 y la proteasa TMPRSS2), las bases de datos transcriptómicas y de proteínas se seleccionaron para determinar la expresión genética relevante en los órganos genitales. En general, parece que si bien ACE2 se expresa mucho en los testículos, su coexpresión con transcripciones TMPRSS2 es rara entre los tipos de células analizadas (menos del 0.1%). Sin embargo, los objetivos celulares alternativos para el SARS-CoV-2 (es decir, el receptor de basigina, BSG y la cisteína proteasa lisosómica catepsina L, CTSL) parecen expresarse ampliamente en las células testiculares.] Sin embargo, estos datos deben tomarse con precaución sin una validación adecuada in situ tanto a nivel de ARN como de proteína. Además, las conclusiones sobre el tropismo por SARS-CoV-2 no pueden extraerse del único análisis de la supuesta expresión del receptor. Se requieren estudios in vivo y / o ex vivo para determinar si el SARS-CoV-2 puede infectar el tracto genital.Curiosamente, Yang y sus colegas informaron recientemente la detección de SARS-CoV-2 por RT-PCR en los testículos de uno de cada 12 pacientes fallecidos por Covid-19. Las células de Sertoli y Leydig, que expresaban ACE2, fueron alteradas en estos pacientes. En un informe anterior, el tejido testicular de un solo paciente fallecido fue RT-PCR negativo. Una vez más, el número acumulado de pacientes evaluados no es suficiente ( n  = 13) para estimar la frecuencia de SARS-CoV-2 en el tejido testicular, con solo 2 estudios realizados en 13 pacientes.

Queda por determinar si las alteraciones testiculares son el resultado de un efecto directo o indirecto del SARS-CoV-2. La probabilidad de transmisión sexual es actualmente desconocida. Esta es una cuestión de extrema importancia que necesita aclaración. Además, es necesario determinar el riesgo de usar esperma (potencialmente contaminado) para ART, en muestras de portadores asintomáticos de SARS-CoV-2. Se han detectado otros virus en el aire en el semen humano y animal, incluido un alfacoronavirus que persistió a un alto nivel en la fracción enriquecida en esperma del semen de jabalí. En vista de todos estos elementos, la presencia de SARS-CoV-2 en el semen humano no debe descartarse antes del análisis en profundidad de estudios bien diseñados. El gameto femenino, el ovocito, está fuera del alcance por medios naturales. Durante la recuperación de ovocitos para ART, los líquidos de los folículos maduros se aspiran para recolectar complejos de ovocitos de cúmulos donde los ovocitos están individualmente rodeados por células de cúmulos. La expresión del ARNm de ACE2 se ha encontrado en el tejido ovárico humano basándose nuevamente en las bases de datos RNAseq. Stanley y sus colegas informaron sobre la amplia expresión de ACE2 y la ausencia o muy baja expresión de transcripciones TMPRSS2 en células de cúmulos humanos. Por el contrario, BSG y CTSL se expresaron a altos niveles, y como son posibles objetivos para la entrada de SARS-CoV-2 en las células, las células del cúmulo muestran cierto potencial de infección. Por lo tanto, las células del cúmulo humano pueden no actuar como una barrera para la entrada del virus en el ovocito, como se ha sugerido. El mismo estudio informó sobre la coexpresión de ACE2 y TMPRSS2 en el ovocito y encontró un aumento en los niveles de expresión con la madurez de los ovocitos. El ovocito maduro puede presentar un riesgo de infección y transmisión viral que debe confirmarse. Una vía alternativa de infección de ovocitos puede ocurrir potencialmente a través del proceso de recuperación de ovocitos. La recuperación transvaginal de ovocitos es un procedimiento invasivo y la contaminación sanguínea o vaginal de las muestras de líquido folicular es difícil de evitar. La presencia del virus se ha demostrado en la sangre de pacientes infectados. Además, Scorzolini y colegas, en contraste con los datos tranquilizadores sobre el estado vaginal con respecto al SARS-CoV-2, informó el caso de una mujer que dio positivo en líquido vaginal los días 7 y 20 después de la infección posterior a una prueba negativa previa al inicio de los síntomas.Se cree que el SARS-CoV-2 se convierte en un problema a largo plazo. Siendo esto así, los tratamientos de fertilidad y TAR se están reanudando en un clima de incertidumbre y sin información clara sobre la seguridad de los gametos masculinos y femeninos. 

Tenemos muy poca información para estar completamente seguros de que no hay riesgos de infección de gametos y componentes de semen por SARS-CoV-2. Por lo tanto, se requieren estudios exhaustivos, con datos confiables sobre la seguridad de los gametos humanos para ART en el momento de Covid-19, y sobre el riesgo de transmisión de virus sexuales durante la infección y después de la recuperación.